科研 | J ALLERGY CLIN IMMUN：宏基因组揭示了减少过敏敏感婴儿肠道菌群中丁酸发酵的遗传潜力
编译：胜寒，编辑：小菌菌、江舜尧。
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过敏性疾病是儿童中最常见的健康问题，与早期肠道菌群失调有关。尽管过敏反应的普遍存在带来了巨大的社会负担，但人们对过敏的潜在原因知之甚少。目前虽有一系列的治疗方法，但是还没有有效的策略来调节免疫反应以防止过敏的发展。许多证据表明，微生物衍生的短链脂肪酸，特别是丁酸盐，可以促进免疫耐受。该研究发现，出现过敏的婴儿的微生物群缺乏编码碳水化合物分解和丁酸盐产生关键酶的基因，同时强调了婴儿早期的微生物碳水化合物代谢对预防过敏的重要性。
论文ID
原名：Reduced genetic potential for butyrate fermentation in the gut microbiome of infants who develop allergic sensitization
译名：减少过敏敏感婴儿肠道菌群中丁酸发酵的遗传潜力
期刊：Journal of Allergy and Clinical Immunology
IF：12.047
发表时间：2019.11
通讯作者：Alissa Cait
作者单位：哥伦比亚大学微生物和免疫学系
实验目的
结果
1 临床表型组
作者研究了来自CHILD的105名儿童，以分析肠道微生物组的代谢潜力。研究参与者根据1岁和3岁时收集的数据按临床表型分组。从这些被选择的儿童中，作者分析了在3个月和1岁时收集的粪便样本(图1)。作者从对照组中排除了8名有哮喘症状但非特应征的儿童，因为作者认为哮喘是一个混杂因素。低质量的样本也被移除，留下157个样本进行最终分析。两种临床表型如下:3岁时所有皮肤针刺试验阴性，无哮喘诊断(3个月时粪便标本27例，1岁时标本38例);特应征指3岁时至少1次皮肤针刺试验呈阳性(3个月时45个粪便样本，1岁时47个粪便样本)。
图1 样本收集和诊断测试示意图
2 粪便微生物与临床表型的关系
这些物种中的大多数在儿童成为特应症患者时缺失(3个月时64%，1年时60%);在3个月时的微生物组中，发现40%的缺失物种与婴儿肠道中抗性淀粉的发酵有关：已知20%的缺失物种在3个月后会降解人奶中的钙蛋白酶，而已知22%的缺失物种是丁酸盐生产者。与其他研究结果相反的是，年龄并不是该队列中物种水平微生物转移的主要驱动因素。在这些来自加拿大婴儿的粪便样本中，微生物群落以细菌为主，真核生物和病毒DNA占比加起来不到1%。特应征儿童与对照组在病毒或真核DNA的丰度上无显著差异。
3 在患有特异反应性的儿童的基因中，CAZyme基因缺失
特应症儿童与对照组粪便菌群中关键代谢基因的相对丰度存在差异。在整个过程中，基因和通路的相对丰度被表示为标准化计数，如方法部分所述。编码代谢途径的基因相对丰度在两组间无差异。然而，特应征儿童的CAZyme和编码类糖苷水解酶和糖基转移酶的基因缺失(图3)。
4 可降解HMOs的CAZymes在特应征儿童中发生缺失
由于本研究选择的几乎所有儿童都是母乳喂养的(详细分析见图E1)，作者比较了CAZyme家族和HMO降解家族成员基因的丰度分布。与对照组相比，这些基因在3个月特应症患儿的微生物组中发生缺失(图4)。当作者比较这些基因的分类学隶属关系时，两组之间没有显著差异。因此，差异是由于基因的相对丰度，而不是由于降解HMOs的细菌类群的差异。编码HMOs降解的基因丰度的差异在1年的微生物群落中已无法检测到。这表明，患有特应症的儿童在3个月时，其饮食中的HMO降解能力较弱。
图4 编码HMOs降解和抗性淀粉的家族中的CAZyme基因在特应征儿童的微生物群落中被缺失
5 在患有特应性疾病的儿童中，3个月时的微生物组中生产丁酸盐所需的酶被消耗殆尽
为了检测微生物群产生丁酸盐的代谢潜力，作者使用了一个编码已知的主要产生丁酸盐的发酵途径的基因数据库。在3个月的微生物组中，作者发现，与对照组相比，特应征儿童中检测到的丁酸发酵基因总数减少了(图5)。
丁酸盐通过4种途径产生;丙酮酸途径是主要途径。作者的分析表明，编码氨基丁酸、戊二酸和丙酮酸途径的基因在3个月成为特应症儿童的微生物组中均显著减少。在这些儿童1年的微生物群系中，没有一条通路显著减少(图5)。当作者比较了丁酸途径基因的分类学特征时，发现在对照组和特应性儿童之间没有显著差异。因此，丁酸盐生产者的总体丰度似乎解释了代谢潜力的差异。
图5 编码丁酸发酵酶的基因在特应征儿童的3个月时的微生物群中发生缺失
讨论
有多种证据表明，微生物群可以通过SCFAs的产生影响对特应性疾病的易感性。作者的研究聚焦于丁酸盐，因为它在小鼠模型中足以预防特应性疾病。值得注意的是，丁酸盐是唯一由微生物发酵过程产生的SCFA，而其他SCFA受宿主代谢的影响。由Vital等人产生的丁酸途径基因目录有助于对宏基因组中的丁酸途径进行最终分析。丁酸盐主要通过刺激G蛋白偶联受体(GPCRs)和抑制组蛋白去乙酰化酶两种已知机制对靶细胞发挥作用。GPCRs 43、41和109a在各种组织中均有表达，包括肠上皮细胞和几种血细胞谱系。Tan等人发现，高纤维饮食可以通过树突状细胞(通过GPCR介导的机制生成Treg细胞)来预防过敏。缺乏GPCR43的小鼠更容易发生变应性气道疾病。上皮屏障功能障碍已被证明在特异反应的发展中起作用。所有这些机制都可能在关键的丁酸盐产生途径缺失的情况下导致儿童特应性反应。
作者的研究首次比较了由鸟枪宏基因组分析确定的肠道微生物组的代谢潜能，比较了患有特应性的儿童和未患特应性的儿童。这对理解微生物如何影响健康和疾病提供了重要的思路。此外，这是首次将丁酸盐产生途径的减少与儿童的特应性反应联系起来的研究，从而在动物研究和临床研究获得了引人注目的联系。在以前的小鼠研究中，发现口服补充丁酸盐可以补偿极端的微生物群落失调，减少肺部炎症。本研究为探索类似的人类营养干预提供了依据。
综上所述，作者的研究结果具有临床相关性，并增加了至少两种临床干预措施的可能性，这些干预措施可使过敏性疾病高危儿童受益。首先，肠道微生物群产生丁酸盐的潜力可以作为早期生活的生物标志物，以识别有过敏疾病风险的婴儿。其次，作者的发现支持进一步探索基于代谢的治疗潜力，以防止儿童特应性疾病的发展。
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