科研 | Cell Reports：流感期间肠道消化不良通过改变短链脂肪酸的产生促进肺部肺炎球菌的过度感染
编译：Mina，编辑：小菌菌、江舜尧。
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尽管广泛应用了疫苗接种计划和抗病毒药物治疗，但A型流感病毒(IAV)感染的发病率和死亡率很高。流感感染还可导致零星的、往往是毁灭性的大流行;1918年的流感大流行导致5000万人死亡。继发性细菌感染通常使病毒性呼吸道感染复杂化。本研究假设甲型流感病毒（IAV）感染期间肠道菌群的扰动可能有利于呼吸道细菌的过度感染。亚致死性流感感染会暂时改变小鼠肠道菌群的组成和发酵活性。这些变化部分归因于食物消耗的减少。粪便转移实验表明，IAV条件下的微生物群会损害肺部抵抗肺炎球菌感染的能力。从机理上讲，主要的短链脂肪酸（SCFA）乙酸盐的生成减少会影响肺泡巨噬细胞的杀菌活性。用醋酸盐处理后，定殖于IAV条件的微生物群的小鼠表现出减少的细菌负载。在流行性感冒感染的情况下，以游离脂肪酸受体2（FFAR2）依赖性方式的乙酸盐补充剂可减少局部和全身细菌负载。这种补充剂可减少肺部病理并提高双重感染小鼠的存活率。最后，在流感期间，SCFA受体FFAR2的药理性激活可降低细菌的过度感染。该研究证明，流感感染可通过肠道微生物群远程改变短链脂肪酸（SCFA）的产生，且补充醋酸盐或SCFA受体FFAR2的药理性激活可降低继发细菌感染的敏感性。本研究结果为流感后继发性细菌感染的病理生理机制提供了新的见解，并可能对开发与生物失调和继发性细菌感染相关疾病的适当治疗方法具有价值。
论文ID
原名：Gut Dysbiosis during Influenza Contributes to Pulmonary Pneumococcal Superinfection through Altered Short-Chain Fatty Acid Production
译名：流感期间肠道消化不良通过改变短链脂肪酸的产生促进肺部肺炎球菌的过度感染期刊
期刊：Cell Reports
IF：7.815
发表时间：2020.03
通讯作者：François Trottein
作者单位：里尔大学
实验设计
结果
1亚致死的流感感染可短暂地改变肠道微生物群的组成和代谢输出
为了研究亚致死性流感感染对肠道菌群的组成和功能的影响，本研究收集了来自IAV（H3N2）感染小鼠的粪便，并进行了16S rRNA基因谱分析。使用无监督聚类和主成分分析（PCA）确定加权的系统发育UniFrac距离（β多样性）明确表明，感染后第7天（7 dpi）粪便微生物群之间存在组间差异，但在14 dpi时则没有（图1A）。分类学分析未显示7 dpi的门菌水平有任何重大变化，除了疣状微生物菌（阿克曼虫病）和蓝细菌的程度较小。对于较低的分类隶属关系，观察到较大的变化。在门生拟杆菌中，拟杆菌属S24-7家族的相对丰度降低了，而副杆菌属和敖德杆菌属的相对丰度在7 dpi时有所提高。在沙门氏菌门上，作者观察到梭菌，单核球菌科和动杆菌科和球菌属，玫瑰果属，德弗维塔塔拉，多里亚，鲁米诺球菌和Gemmiger属的相对丰度较高。相比之下，Lachnospiraceae家族（主要是Lachnospiraceae和Clostridium属）以及Dehalobacterium和Lactobacillus（Bacilli类）属的相对丰度较低。最后，在Proteobacteriaphylum中，Alphaproteobacteria和Gammaproteobacteria（Escherichia属）类的比例增加，而Betaproteobacteria（Sutterella属）的比例减少。盲肠样品的无监督聚类和PCA也显示出相对于对照（模拟处理的小鼠）在7 dpi时有明显变化（图1B）。同样，作者观察到了门扇水平及其以下的变化。值得注意的是，随着疣状微生物和蓝细菌的相对丰度增加（如粪便中的情况），作者在盲肠样品中观察到放线菌（双歧杆菌科和结肠杆菌科）急剧下降。定量PCR分析未显示在流感后任何时间点粪便和盲肠腔室中16S rRNA基因拷贝数的显着差异，表明总体肠道细菌负荷稳定。与其他研究一致，通过定量PCR在感染IAV的小鼠肠道中未检测到IAV RNA基因组）。这表明营养不良不是由于该部位的病毒复制或病毒RNA被动转运到肠道组织引起的。所有物种之间都有负效应和正效应，而这些效应的大小和方向因特定物种而异（图1a）。尤其是解淀粉芽孢杆菌对其他土著群落物种具有很强的拮抗作用。（图1a）。此外，作者发现9个配对群落表现出拮抗性，6个配对呈现相互促进的作用（图1b）。平均而言，相互促进的两种群落达到更高的种群密度（R2=0.79，P <0.001），而拮抗的两种群落对彼此的抑制性更强（R2=0.32，P =0.029）。土著微生物种群资源之间未发现生态位重叠，这表明便利化不是由于生态位互补而产生的。这些结果表明，与资源竞争相比，直接抑制的强度对解释土著微生物群落之间的成对互作类型更为重要。
为了扩展这些观察结果，作者测试了人类IAV中的另一主要亚型H1N1 IAV是否会改变肠道菌群的组成。结果表明，用H1N1 IAV感染同样导致7 dpi时菌群的明显变化。对于H1N1感染和H3N2感染的动物，在系统发育指标上也观察到了类似的变化；这两种病毒亚型在菌属（BacteroidalesS24-7, Lachnospiraceae, Ruminococcus, Lactobacillus, Sutterella, andAkkermansia (相对于空白组)）中观察到了这种变化。总的来说，亚致死性流感（H3N2和H1N1）感染会导致短暂的肠道营养不良。
由于肠道菌群组成的改变可以改变其功能性（例如代谢活性），因此作者在流感感染过程中量化了SCFA（肠道菌群的主要代谢产物）的产生。 SCFA是通过结肠膳食纤维的细菌发酵而产生的，在生理条件下，其在肠腔中的浓度很高（Koh等，2016）。如图1C所示，H3N2感染后7天盲肠中的总SCFA浓度相对于未感染的小鼠较低。乙酸盐（主要为SCFA），丙酸盐和丁酸盐的浓度均较低（图1C）。在14 dpi时，盲肠SCFA浓度恢复到基础水平。在感染H1N1 IAV的小鼠中，在7 dpi时也观察到SCFA的浓度显着降低（图1D）。众所周知，肠道中产生的SCFA可以进入体循环，然后发挥远程生物学作用（特别是乙酸盐，而丙酸和丁酸盐的作用较小）。如图1E所示，流感病毒感染导致7 dpi的血液中SCFA浓度降低。与其他研究一致，乙酸盐是血液中发现的主要SCFA。这些数据表明，流感感染会在7 dpi时改变肠道菌群的代谢（发酵）输出，并且会影响SCFAs的局部（肠道）和全身（血液）浓度，SCFA是一种新兴的具有免疫调节功能的饮食衍生代谢产物。
2 二次感染的A型流感病毒的微生物群赋予细菌感染的易感性
通过持续释放可溶性因子，肠道菌群可以在远处起作用以调节肺部免疫力。因此，作者研究了IAV诱导的肠道营养不良对肺部抗菌防御的潜在影响。为此，作者进行了微生物群转移实验（图2A中的实验方案）。近期研究中使用这种方法表明健康的肠道菌群可以增强对肺炎球菌感染的抵抗力（血清型3）。为了在作者的实验模型中调查这种推定的效果，对小鼠进行了广谱抗生素治疗（ABX），以破坏残留的微生物群，然后鼻内感染肺炎链球菌血清型1（人类的主要血清型）。相对于传统的（具有微生物菌群能力的）小鼠，ABX处理的小鼠的肺部细菌载量更大，口服从健康小鼠体内收集的肠道菌群可恢复细菌清除率（图2B）。这些数据证实，短暂停止微生物来源的输入信号可以改变早期的肺部防御细菌感染的防御能力。
接下来，作者确定先前的流感感染导致输入信号丢失是否会损害抗菌性肺部防御。为此，将从IAV感染的小鼠中收集的肠道菌群移植到ABX处理的小鼠中。引人注目的是，有IAV（H3N2）定值的微生物群的小鼠在肺部的细菌数要比假模拟（对照）肠道菌群的小鼠大得多（图2C，左图）。 IAS调节不良的微生物菌群也增强了从肺中的细菌传播，这在脾脏中有更多的活细菌可以看出（图2C，右图）。为了研究这种作用是否是菌株特异性的，使用从感染H1N1的小鼠中收集的肠道菌群重复相同的步骤。这也导致对肺炎球菌感染的敏感性增加（图2D）。这一发现表明，无论病毒亚型如何，由IAV条件的微生物群转移的改变的肺反应都是流感感染的普遍结果。因此，流感感染期间肠中微生物平衡的紊乱增强了对呼吸道细菌感染的敏感性。
3 IAV定植的微生物群导致的乙酸盐产生的减少是导致呼吸道细菌感染易感性增加的原因
接下来，作者研究了失调的IAV条件的微生物菌落定植的小鼠的更大敏感性是否与较低的SCFA产生有关。正如预期的那样，ABX处理的小鼠的盲肠SCFA浓度比常规动物低得多，并且用健康的微生物菌落定植可以部分恢复SCFA含量（图3A）。有趣的是，相对于用模拟条件微生物菌落定居的小鼠，用IAV条件微生物菌落定居的小鼠的SCFA浓度明显较低（图3B，左图），特别是乙酸盐和丙酸盐的浓度降低了（图3B，右图）。值得注意的是，此时丁酸的浓度仍保持在基础水平。总之，定居的小鼠（IAV条件的微生物群）的呼吸系统防御能力的改变与SCFA产量的减少有关。
然后，作者提出了SCFA下降可能影响肺反应的假设。为此，作者研究了补充IAV的微生物菌群移植小鼠的SCFA是否可以逆转针对肺炎链球菌的功能障碍性肺反应。作者专注于乙酸盐，因为它代表了主要SCFA。值得注意的是，醋酸盐的补充（饮用水）减少了肺中细菌的数量并减少了细菌从肺中的系统扩散（图3C）。 SCFA可以发挥杀菌和/或抑菌功能。如图3D所示，乙酸盐在体外对肺炎链球菌的生长没有直接影响。总之，发酵产物乙酸盐可以恢复由不良生物IAV调节的微生物所赋予的有缺陷的抗菌性肺反应。
4 限制食物摄入（模仿流感疾病）改变肠道菌群和反细菌感染的肺部防御能力
食物摄入量的迅速减少会改变肠道菌群的组成和代谢活性。作者假设在流感感染期间可能导致肠道菌群改变的最有影响力的因素之一是食物摄入减少（由于厌食）。在作者的亚致死性感染模型中，流感感染与从第4天到第11天的食物摄入减少（以及体重减轻）有关，并在第7天达到峰值（达到约85％）。为了测试流感感染期间肠道菌群失调是否可能是由于食物消耗减少所致，作者设计了配对喂养实验。作者限制了未感染小鼠的食物摄入量，分别在第4、5和6天分别减少了10％，35％和85％（基于被感染动物的食物消耗量）体重减轻类似于感染IAV的小鼠。这些成对喂养的小鼠在第7天被处死。如图4A所示，成对喂养的小鼠的体重减轻（相对于正常进食的小鼠），与受IAV感染的动物几乎相同，并且减轻了约15％的初始体重在牺牲的时候。对β多样性的分析清楚地表明，成对喂养的小鼠的细菌种群与营养丰富的小鼠不同，并且倾向于与受IAV感染的小鼠的细菌以7 dpi聚集（图4B；数据未显示）。尽管通过饮食快速减肥并不能完全概括流感感染的表型，但分类学分析显示，成对喂食的类群的多样性和丰富度发生了几种常见的变化（例如副细菌类，乳酸杆菌科，乳杆菌属，丙酸杆菌属和阿克曼属）小鼠和IAV感染的小鼠。相对于营养丰富的小鼠，成对喂养的小鼠显示出较低的盲肠SCFA浓度（图4C）。
为了研究食物限制对宿主肺部防御的影响，成对喂养的小鼠感染了肺炎链球菌。如图4D所示，成对喂养的小鼠中肺和脾中的细菌计数高于对照小鼠。为了阐明肠道菌群是否对这种易感性起因，作者进行了菌群移植实验。实验表明，这种敏感性的提高至少部分是由于肠道菌群的改变（图4E）。接下来，作者测试了作者的假设，即成对喂养的动物减少乙酸盐的产生（由于膳食纤维的剥夺）可以增强对肺炎球菌感染的敏感性。确实，醋酸盐的补充显着降低了接受成对喂养的条件下（营养不良）微生物群的小鼠的细菌负荷（图4F）。总之，模仿流感疾病的食物限制会改变肠道菌群的组成和代谢活性，并增加对呼吸道细菌感染的敏感性。这些结果支持这样的观点，即在流感感染期间减少食物消耗会导致营养不良和改变抵抗细菌感染的肺部防御能力。
5 IAV定植条件下的菌群损害肺泡巨噬细胞的杀菌活性（补充醋酸盐可恢复这种作用）
接下来，作者寻求深入了解IAV条件下的微生物群损害宿主肺部防御的机制。肺泡巨噬细胞，常规树突状细胞，嗜中性粒细胞，不变的自然杀伤性T细胞（iNKT）和γδT细胞在肺炎球菌的早期清除中起着（直接或间接）作用。流式细胞仪分析表明，定居的小鼠（模拟条件的微生物群和IAV条件的微生物群）在肺中显示相同数量的这些细胞（图5A，S5A和S5B）。作者和其他人已经表明，iNKT细胞和γδT细胞分别产生干扰素-γ（IFN-γ）和白介素17A（IL-17A）有助于控制肺炎球菌的生长（Barthelemy等人，2017，Cao等人，2014年，Hassane等人，2017年）。肺炎链球菌攻击后，两组定植小鼠中的细胞内流式细胞仪显示相似数量的表达IFN-γ的iNKT细胞和表达IL-17A的γδT细胞（图5B）。吞噬作用是控制肺炎链球菌的重要早期事件。为了对此进行评估，将定植的小鼠感染表达EGFP的肺炎链球菌（血清型1），并在4小时后从支气管肺泡灌洗液（BAL）中收集细胞。在这个时间点，肺泡巨噬细胞到目前为止代表了BAL液中的主要细胞群（> 95％），并且两组的数量相似（数据未显示）。共聚焦显微镜未发现动物组之间的任何显着差异（1）具有内化肺炎链球菌的巨噬细胞的频率和（2）每个巨噬细胞内化细菌的平均数目（图5C和5D）。在分选的肺泡巨噬细胞上进行的实时定量PCR（16S肺炎链球菌）检测证实了这一发现（图5E）。接下来作者转向研究肺泡巨噬细胞杀菌活性的潜在改变。为了评估这一点，测量了肺泡巨噬细胞的杀伤活性。与对照组相比，从经过IAV调节的微生物菌落定殖的小鼠中收集的肺泡巨噬细胞杀灭肺炎球菌的能力有所改变（图5F）。实际上，在该动物组中，在巨噬细胞裂解和细菌培养后，计数了存活的内在细菌数量的增加。因此，肺泡巨噬细胞（IAV条件下的微生物群）杀死肺炎球菌的效果较差。
图5 用失调的IAV菌群重新定殖的小鼠肺泡巨噬细胞的杀菌活性
然后，作者研究了乙酸盐处理的定植IAV调节的微生物群小鼠是否会影响肺细胞数量和/或激活。相对于对照，醋酸盐处理并未显着改变巨噬细胞，常规树突状细胞，嗜中性粒细胞和非常规T细胞的频率/数量或后者的激活阈值（图5A，5B）。然后，作者调查了醋酸盐处理是否可以逆转肺泡巨噬细胞效应功能的改变。醋酸盐处理对肺泡巨噬细胞的吞噬活性没有影响，但增强了其杀伤活性（图5D-5F）。为了进一步证明肺泡巨噬细胞在醋酸盐诱导的肺部防御中的作用，用氯膦酸盐负载的脂质体处理了定居的小鼠。巨噬细胞缺失（图S5C）使乙酸盐的保护作用消失（图5G）。为了研究乙酸盐是否直接靶向巨噬细胞，在体外进行了杀伤试验。用醋酸盐预处理巨噬细胞可增强对肺炎球菌的杀灭作用（图5H）。总的来说，以IAS为条件的不良生物菌群会通过损害肺泡巨噬细胞功能而降低肺炎球菌清除率，这种作用可通过补充醋酸盐来恢复。
6 流感期间补充醋酸盐可预防致命的细菌过度感染
然后，作者调查了IAV感染期间SCFA产生改变对继发细菌感染的潜在贡献。为此，在第7天，即易感性的峰值，用乙酸盐处理IAV感染的小鼠，然后再感染肺炎链球菌。值得注意的是，补充乙酸盐可降低肺部细菌载量，并导致双感染小鼠肺部细菌的系统扩散减少（图6A）。相对于单独使用乙酸盐，乙酸盐，丙酸盐和丁酸盐的组合使用不能进一步增强抗性（图S6A）。值得注意的是，乙酸盐引发的保护作用与肠道菌群组成的重大变化无关（图6B）。为了确定乙酸盐对肺损伤的作用，作者通过组织病理学对肺部样本进行评估和评分。与对照组相比，醋酸盐治疗的小鼠出现明显的肺炎，包括血管周炎性浸润（图6C）。然后，作者研究乙酸盐对细菌负荷和肺部病理学的积极影响是否扩展至发病率和死亡率改善。尽管醋酸盐处理对因IAV感染引起的体重减轻没有影响，但它有利于继发肺炎球菌感染后体重的恢复（图S7A）。最值得注意的是，在IAV感染过程中补充醋酸盐可有效并显着改善双感染小鼠的存活率（约50％存活率；图6D）。
接下来，作者评估了乙酸盐能够改善超级感染小鼠疾病结果的机制。病毒诱导的上皮屏障功能改变导致细菌过度感染。醋酸盐处理不会影响肺部的病毒载量，也不会影响与肺屏障功能相关的基因的表达，在流感流行期间，其表达会发生强烈变化（图6E）。同样，醋酸盐也无法影响IFN诱导型基因和抗病毒介质的表达（图S7B）。因此，乙酸盐不作用于病毒复制和相关的上皮功能障碍。然后作者认为乙酸盐的有益作用可能取决于免疫细胞的抗菌功能。与对照相比，醋酸盐处理不会改变巨噬细胞，常规树突状细胞，嗜中性粒细胞，表达IFN-γ的iNKT细胞和表达IL-17A的γδT细胞的数量（图S7C和S7D）。有趣的是，氯膦酸盐-脂质体接种导致巨噬细胞耗竭消除了乙酸盐的有益作用（图6F）。总的来说，流感感染期间乙酸盐的低产生会影响对继发细菌感染的敏感性，补充乙酸盐（部分通过巨噬细胞）足以改善疾病的预后。
7 合成的FFAR2激动剂的外源性注入可预防流感后感染继发性细菌感染
乙酸盐可以通过G蛋白偶联受体FFAR2（以前称为GPR43）和较小程度的FFAR3（以前称为GPR41）起作用。相对于具有FFAR2能力的小鼠，醋酸盐不能显着降低超级感染的Ffar2-/-小鼠的细菌负荷（图7A）。值得注意的是，在媒介物治疗的野生型和Ffar2-/-小鼠之间，在病毒（未显示）和细菌载量方面没有发现显着差异。此外，肺泡巨噬细胞表达了ffar2的转录本，而ffar3 mRNA的表达则要低得多（表达减少16倍）（图7B）。为了研究局部FFAR2激活对流感后细菌过度感染的潜在后果，通过鼻内给药对小鼠进行了TUG-1375（选择性FFAR2激动剂）治疗。在肺炎球菌攻击之前，药理学FFAR2激活导致肺细菌负荷的显着减少和向血液的传播（图7C）。相反，选择性FFAR3激动剂AR420626不能赋予任何保护作用（图7D）。因此，FFAR2激动剂TUG-1375在流感后细菌超感染的治疗中提供了与乙酸盐相同的益处。此发现为流感后细菌超级感染的药理管理开辟了重要的新可能性。
图7 FFAR2激动剂治疗对流感后细菌过度感染的影响
讨论
大量的研究表明，肠道菌群的改变在各种慢性疾病的发病机理中都有作用。本研究试图分析急性呼吸道感染对肠道菌群的影响，并研究任何功能性扰动对疾病结局的影响。作者的结果表明，流感感染改变了肠道菌群的组成和功能，这些变化说明了对继发性肺部细菌感染的敏感性增加。作者的研究还强调了肠道菌群来源的SCFA（乙酸盐）对宿主抵抗细菌（超级）感染的肺部防御的重要性。
最近的报告表明，人类（H7N9）和鼠类模型（H1N1和H5N1）的流感感染会改变肠道菌群的组成。作者的数据证实并扩展了这些发现（H3N2和H1N1亚型）。在作者的环境中（亚致死接种），流感感染改变了盲肠和结肠中7 dpi的微生物类群的相对丰度，导致β多样性发生了显着变化。与种系多样性明显下降的慢性疾病相反，作者观察到流感期间较低的生物分类隶属关系发生了明显变化。在7 dpi时，作者观察到在未感染的动物中不存在或几乎不存在的几个细菌属的出现，特别是埃希氏菌（Proteobacteria）和降解黏液的细菌Akkermansia（Verrucomicrobia）。重要的是，肠道微生物群组成的改变（7 dpi）与SCFAs肠道浓度的同时下降有关，这种影响可能是由于产生SCFA的细菌数量较低所致。在潜在的候选物中（7 dpi时的数字较低；请参见表S2和S4）是乳杆菌科（Firmicutes），乳杆菌科（lactobacillus属）和双歧杆菌科（Actinobacteria）家族，这些家族因其包含许多能够将复杂碳水化合物发酵成SCFA的物种而著称。与肠道菌群对短期扰动的已知适应力一致，流感感染期间的微生物群变化是短暂的，总体恢复为14 dpi时的基线分布。在这个时间点，小鼠从体重减轻中恢复过来，并对继发性细菌感染表现出更高的抵抗力。食物的摄入量和饮食组成可以迅速改变肠道菌群的结构和功能。
此外，先前的研究表明，禁食和进食的节律会显着改变肠道菌群。食欲不振是流感的特征。鉴于作者目前的结果，作者认为从4 dpi开始，流感感染期间食物摄入减少，因此摄入的复合碳水化合物的摄入量减少至少部分负责微生物的扰动。的确，限制食物的小鼠（模仿流感的情况）显示出在感染IAV的小鼠中也发现了几种微生物群的变化，包括，例如，乳杆菌科和乳杆菌（减少的），丙酸杆菌和阿克曼菌病（增强的）。正如在流感感染期间观察到的那样，食物限制与SCFA产量下降有关。由于食物限制，膳食纤维和复杂碳水化合物的供应减少可能会影响肠道营养之间的竞争，这会损害SCFA生产者的利益，并会损害细菌的利益（使用宿主粘蛋白作为能源）。小鼠的急性饥饿会降低宿主对呼吸道肺炎球菌感染的抵抗力。在模仿IAV感染期间遇到的情况的成对喂养模型中，作者观察到对肺炎链球菌的敏感性增加。粪便转移实验表明，成对喂养的小鼠的肠道菌群的扰动对肺部防御有影响，通过补充发酵产物乙酸盐可以逆转这种影响。这就提出了关于严重减少食物（纤维）摄入量（例如由于病理，压力或自愿禁食引起的）对肠道菌群传递免疫调节信号的后果的重要问题，这一问题值得进一步研究。尽管作者不能完全排除其他机制的存在，包括全身或局部炎症因子（例如IFN），但作者的数据强烈证明了营养改变的关键作用流感感染期间微生物群组成和功能失调的状态（由于厌食）。在西方国家，富含纤维的水果和蔬菜（SCFA的间接来源）的减少食用，以及随之而来的肠道微生物群丰富度的下降，可能会加剧这一现象。
最近的数据表明，上呼吸道的营养不良会导致流感后继发性细菌感染。本研究是第一个解决肠道微生物群改变是否可能导致肺部继发细菌感染的问题的研究。来自复杂微生物群的连续输入对于维持（肺）先天免疫系统是必要的。作者假设IAV感染期间肠道微生物群来源的信号输入丢失可能会对抵抗细菌感染的肺部防御产生负面影响。粪便转移实验表明，流感感染期间（代谢）肠道菌群的变化对呼吸道细菌感染（增强的局部生长和从肺部扩散）的影响。作者的数据与最近的报告相吻合，表明健康的肠道菌群通过改善肺泡巨噬细胞的抗菌活性而有利于肺部宿主防御。这些细胞与细菌感染特别相关，因为其功能丧失（例如在流感期间）有利于机会性病原细菌的复制，包括肺炎链球菌。有趣的是，虽然补充NOD样受体激动剂足以恢复耗竭微生物群（ABX）小鼠的肺部防御能力，但作者的研究表明，在IAV微生物群集化的小鼠中，补充乙酸盐就足够了恢复对肺炎链球菌的宿主防御。但是，作者不能排除，除了降低的SCFA（醋酸盐）外，不良生物IAV肠道菌群还可能通过其他尚未阐明的机制抑制肺部的抗菌防御。值得注意的是，NOD样受体激动剂和醋酸盐（本研究）都在增强的巨噬细胞效应子功能（杀菌活性）上趋于一致。因此，肠道SCFA醋酸盐可以靶向肺泡巨噬细胞，这是IAV感染过程中受影响的途径。醋酸盐可能直接靶向肺泡巨噬细胞。作者最近的数据表明，IAV感染会影响骨髓中的单核细胞生成，这种现象不会受到外源醋酸盐治疗的干扰。作者的结果与一份报告一致，该报告表明肠道SCFA可以向远端靶向巨噬细胞（小胶质细胞，即大脑的常驻巨噬细胞），以促进其固有的效应子功能。他们还与Galvão及其合作者一致，后者表明乙酸盐可预防肺炎克雷伯菌（革兰氏阴性细菌）呼吸道感染，这种作用取决于FFAR2。
评论
本研究提供的证据表明，在流行性感冒感染期间，肺外疾病（即营养不良）可能会对细菌的过度感染产生负面影响。在此方向上的进一步研究可能有助于定义预测性标志物（即全身性SCFA）和/或开发针对这些超级感染的治疗方法。最后，作者的发现可能在与微生物群改变和继发性感染（如创伤，烧伤和败血症）相关的急性疾病的治疗中具有更广泛的应用。
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