系统性肥大细胞增多症(SM)新药！Blueprint/基石药业KIT抑制剂Ayvakit(阿伐替尼)：总缓解率75%!

2021年04月12日讯 /生物谷BIOON/ ---基石药业（CStone）合作伙伴Blueprint Medicines是一家专注于基因定义的癌症癌症、罕见疾病和癌症免疫治疗的精准医疗公司。近日，Blueprint Medicines在美国癌症研究协会（AACR）2021年会上公布了靶向抗癌药Ayvakit（中文商品名：泰吉华®，通用名：avapritinib，阿伐替尼）治疗晚期系统性肥大细胞增多症（SM）注册2期PATHFINDER临床试验的数据。Ayvakit是D816V突变KIT（SM的主要驱动因素）的强效选择性抑制剂，目前正开发用于治疗晚期和非晚期SM。

在PATHFINDER试验预先指定的中期分析中，截至2020年6月23日的数据截止日期，32名主要接受起始剂量200mg每日一次的患者可评估其疗效。注册终点是基于中心审查的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。ORR被定义为外周血计数完全或部分恢复（CR/CRh）的完全缓解、部分缓解或临床改善。所有报告的临床缓解均得到证实。结合1期EXPLORER试验的结果，这些数据支持了Blueprint在美国和欧洲正在接受审查的Ayvakit治疗晚期SM的监管申请。

总体而言，32例疗效可评估患者中，中位随访时间为10.4个月，ORR为75%（95%CI:57%，89%）、19%的患者实现CR/CRh。从治疗到病情缓解的中位时间为2个月、从治疗到实现CRh的中位时间5.6个月，中位随访10.4个月，所有缓解仍在继续。这些数据显示，随着时间的推移，缓解在继续加深，其速度与EXPLORER试验一致。

系统性肥大细胞增多症-SM（图片来源：epainassist.com）

此外，Ayvakit在多项临床活性评价指标方面显示出强大和持久的治疗益处。在新的患者报告结果（PRO）数据中，采用晚期系统性肥大细胞增多症症状评估量表来衡量，Ayvakit治疗40周后患者的总体症状评分在统计学上显著降低（p<0.001）。采用欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量问卷衡量，Ayvakit治疗后，患者报告的生活质量得到了显著改善。通过多种肥大细胞负荷测量，Ayvakit显示血清类胰蛋白酶、骨髓肥大细胞、KIT D816V等位基因负荷和脾脏体积显著降低。

与先前披露的数据一致，62例参与PATHFINDER试验的患者对Ayvakit的耐受性良好，大多数不良事件（AE）报告为1级或2级。最常见的不良事件（≥15%）为外周水肿、眶周水肿、血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、腹泻、恶心、呕吐和疲劳。3名患者（5%）因治疗相关的不良事件而停用Ayvakit，大多数患者（84%）截至数据截止日期仍在接受治疗。

丹娜法伯癌症研究所白血病科主任Daniel DeAngelo医学博士表示：“这些数据增强了Ayvakit改善晚期系统性肥大细胞增多症(SM)患者护理标准的潜力，后者是一种以肥大细胞浸润导致器官损害为特征的疾病。对肥大细胞负荷、患者报告症状以及生活质量等多项指标的快速持久反应，我感到非常鼓舞。此外，Ayvakit的耐受性良好，仅有5%的患者因治疗相关的不良事件而停药。由于Ayvakit能够选择性地靶向疾病的关键驱动因素，该药有潜力从根本上改变晚期SM患者的治疗前景。”

Ayvakit（泰吉华®）的活性药物成分为阿伐替尼（avapritinib），可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象；所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。

与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的系统性肥大细胞增多症（SM）患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。

在美国、欧盟、中国，avapritinib分别于2020年1月、2020年9月、2021年4月获得批准（商品名分别为：Ayvakit、Ayvakyt、泰吉华®），用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。值得一提的是，Ayvakit是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。

此前不久，基石药业另一款精准靶向药物普吉华®（Gavreto，通用名：普拉替尼，pralsetinib）获得NMPA批准，用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。这标志着中国第一个选择性RET抑制剂的获批上市，也标志着基石药业迎来了首个商业化上市的产品。

阿伐替尼（avapritinib）和普拉替尼（pralsetinib）均为Blueprint Medicines公司开发的靶向药物，前者是一款一款KIT/PDGFRA激酶抑制剂，后者是一款强效RET抑制剂。2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作及授权协议，获得了包括avapritinib、pralsetinib在内的三款候选药物在大中华区（大陆、香港、澳门、台湾）的开发与商业化权利。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Blueprint Medicines Data Highlight Clinical Leadership in Systemic Mastocytosis at AACR Annual Meeting 2021