STM | 低剂量放射线使冷肿瘤相应免疫治疗
撰文：风不止步
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亮点：
通过使用靶向放射性核素疗法（TRT）向肿瘤半选择性地提供辐射来增强对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应。TRT和ICI联合使用激活了TME中促炎症细胞因子的产生，促进了CD8 T细胞的肿瘤浸润和克隆扩展，并减少了转移。
2021年7月14日，宾夕法尼亚州匹兹堡的放射肿瘤学家Ravi B. Patel博士等人在《STM》上发表了一篇“Low-dose targeted radionuclide therapy renders immunologically cold tumors responsive to immune checkpoint blockade”的文章。
作者开发测试一种策略，利用90Y-NM600将低剂量放射线安全地送达所有肿瘤部位，并且证明这种药剂可以以促进对ICI反应的方式免疫调节TMEs。在NM600对大多数肿瘤类型的半选择性的帮助下，观察到这些效应在多个小鼠品系和肿瘤类型中的普遍性，包括表现出有限的新生T细胞浸润且对ICI无反应的冷肿瘤。与单独使用ICI或TRT相比，这种TRT和ICI的组合改善肿瘤反应，减少自发产生的转移性肿瘤负担，提高了CR率，并延长了总生存期。通过这种联合模式的治疗方案治愈的小鼠一直表现出肿瘤特异性记忆，与强大的适应性抗肿瘤免疫反应的发展一致。
与低剂量或中等剂量的EBRT类似，低剂量TRT激活了肿瘤中的I型IFN反应，尽管与低剂量EBRT相比，中等剂量的IFN反应基因的激活程度更高。除了这些肿瘤细胞相关标志物的反应外，还观察到EBRT和TRT对TME内皮和免疫成分（Vcam1、Ccl3和Cxcl11）相关标志物的调节作用相当。与中等剂量的EBRT相比，我们没有发现低剂量的TRT对肿瘤中Mhc1的表达有一致的影响。这些结果表明低剂量TRT有明显的免疫调节作用，但表明中等剂量的辐射可能更适合于增强抗原表达。这些基因表达效应的时间过程对TRT/EBRT和免疫治疗联合方案的时间有影响。
当与ICI联合用药时，90Y-NM600的低剂量TRT引起TME中促炎症细胞因子的产生明显增加（图1C）并增强了效应性T细胞系的肿瘤浸润。肿瘤浸润性T细胞中TCR亚基的深度测序分析显示，低剂量TRT增加了肿瘤浸润性T细胞的克隆性扩展，而不影响TCR的多样性。这与之前使用B16黑色素瘤模型的研究形成了鲜明的对比，证明中剂量EBRT在与ICI结合时对TCR重组的影响。与这些不同的效果相一致，证明中等剂量的单肿瘤靶向EBRT和低剂量TRT在增强对ICIs反应的能力方面是互补的和非冗余的，特别是在有多个肿瘤部位的情况下（图2B-D）。这些发现表明中等剂量的单肿瘤靶向EBRT在通过原位疫苗效应激发T细胞识别抗原的多样化方面发挥作用。这可能是由中剂量EBRT刺激免疫原性细胞死亡、增加Mhc1的表达和激活肿瘤细胞中的I型IFN反应基因的独特能力所驱动；低剂量TRT诱导了许多相同的机制，但不如中剂量EBRT有力。
另一方面，数据表明低剂量TRT通过增强细胞因子分泌和免疫调节所有肿瘤部位的TME以提高其中效应性T细胞的贩运和持续激活，在抗肿瘤T细胞免疫方面发挥了关键作用。观察到肿瘤细胞中STING的表达对于90Y-NM600和抗CTLA-4之间的合作治疗是必要的（图3I和J）。先前的研究表明，这一途径对于中剂量EBRT与ICI联合的原位疫苗效应是必要的。这些发现阐明有助于低剂量TRT和低或中剂量肿瘤靶向EBRT的免疫学效应的保守和不同的机制。
NM600可以半选择性地将放射性核素输送到小鼠、犬类和人类的各种肿瘤类型。与抗原靶向TRTs不同，NM600通过脂质筏进行靶向限制了对NM600的抗原丧失抗性的可能性。此外，NM600能穿过血脑屏障，并能向身体任何位置的转移性或原发性肿瘤提供低剂量辐射。然而，其广泛的肿瘤摄取的一个缺点是，与高选择性的抗原靶向TRT剂相比，NM600的肿瘤靶向能力可能降低。由于免疫调节所需的辐射剂量相对较低，而且NM600在淋巴结、脾脏和骨髓中的摄取率较低，从而使基于NM600的TRT的潜在免疫或血液学毒性降至最低，从而克服了这种限制。NM600还表现出白蛋白结合率低，能够迅速从血液中清除。NM600螯合各种放射性金属的能力使治疗方法能够确定放射性核素、宿主和肿瘤特定的剂量学。这有利于研究剂量依赖机制，并指导TRT的适当给药时间。后者尤其重要，因为TRT有能力耗尽循环到TME的放射敏感免疫细胞。将研究重点放在低剂量的90Y-NM600方案上，因为观察到肿瘤剂量超过2.5Gy时，升级并不能改善反应（图4B-D）。提高观察结果的可转化性，限制对辐射相关毒性的关注。未来的研究将对这种方法进行研究，采用替代的TRT载体和不同的放射性核素，包括高线性能量转移、短程发射体，可能对肿瘤细胞和/或TME产生不同的免疫效应。
这项研究的局限性包括依赖可移植的小鼠肿瘤模型，这些模型不能概括人类肿瘤和免疫器官的肿瘤异质性或空间分离。尽管在许多移植肿瘤模型中的发现表明放射治疗和免疫检查点阻断是一种很有前景的治疗方法，但其他人先前已经表明，将肿瘤细胞移植到同基因小鼠中可以产生预先存在的免疫，这对于放射治疗和免疫应答的反应至关重要。因此，未来在小鼠类肿瘤中使用这种疗法的研究将进一步支持这种疗法对癌症患者的潜力。在鼠肿瘤模型中，与抗PD1/L1疗法相比，对抗 CTLA-4的反应更大，也产生了类似的局限性。这与癌症患者的临床研究形成对比，可能反映了小鼠和人类免疫之间的差异和/或小鼠与人类肿瘤免疫原性的差异。为了克服这一限制并测试TRT是否以及如何提高对ICI的反应率，我们专注于对单独ICI反应不佳的低免疫原性小鼠肿瘤模型，并且已经测试了双药和单药ICI方案。
结果证明90Y-NM600的低剂量TRT和ICI之间的协同治疗相互作用，这种相互作用通过与中等剂量EBRT原位疫苗接种相结合得到进一步增强。未来的研究将需要通过优化治疗性放射性核素的选择或混合、使用替代原位疫苗方法以及与替代免疫疗法相结合来评估增强这种反应的方法。TRT ICI方案后的细胞因子分析显示，无反应的肿瘤要么具有较低浓度的炎性细胞因子，要么具有较高浓度的其他细胞因子，例如IL-10。这一观察结果为将其他免疫疗法添加到该TRT ICI方案克服这些无反应途径提供了线索，包括针对替代耗竭途径的其他检查点抑制剂，包括T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3 (TIM3)、淋巴细胞激活基因3（LAG-3) 等。提高难以治疗的免疫学冷肿瘤的CR率是临床肿瘤学中最感兴趣的领域，此外，需要临床前和临床研究来评估 TRT 与免疫疗法组合的治疗潜力。总之，低剂量的TRT代表一种可转化的方法，以促进许多类型的肿瘤对ICIs的反应。
教授介绍
放射肿瘤学医学博士
Ravi B. Patel 博士是宾夕法尼亚州匹兹堡的放射肿瘤学家。在凯斯西储大学医学院获得医学学位，并已从业 3-5 年；放射肿瘤学家使用各种形式的辐射来检测和杀死恶性细胞来治疗癌症。放射治疗通常与其他治疗方式相结合，尤其是手术和化疗。
教育与经验：医学院住院医师
1. 威斯康星大学：放射肿瘤学
2. 凯斯西储大学-大学医院：住院医师-放射肿瘤学
3. 阿克伦综合医疗中心：住院医师-内科
参考文献
1、Ravi B.Patel,Reinier Hernandez et al. Low-dose targeted radionuclide therapy rendersimmunologically cold tumors responsive to immune checkpoint blockade.(2021)
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