MSS型转移性结直肠癌的免疫治疗新策略（三）
与免疫增强策略类似，免疫细胞疗法的疗效受到肿瘤微环境TME的严重限制。因此，克服这种免疫抑制环境对于晚期结直肠癌患者的持久临床反应至关重要。最近，间质转化生长因子-β信号的抑制阐明了这一概念。转化生长因子-β除了激活肿瘤相关成纤维细胞CAF外，还是一种有效的免疫抑制因子，因此被认为在免疫逃避中起着积极的作用--这可能解释了它与不良预后的联系。在建立了一种遗传的、可移植的、具有免疫活性的类似CMS4的MSS CRC转移小鼠模型后，对这一假设进行了检验。事实上，转化生长因子TGF-β在转移起始中的关键作用是抑制抗肿瘤免疫反应：抑制该通路以T细胞依赖的方式有效地阻断转移肝的定植。还有其他几种免疫调节细胞因子与大肠癌的疾病进展有关；其中包括IL-6和IL-33。在小鼠中，IL-6缺乏减少了肝转移，伴随着DC和细胞毒性T细胞活性的增加。IL-33是IL-1家族的新成员，是炎症反应和免疫偏倚的重要调节因子之一，通过受体ST2活化Th2辅助性T细胞。L-33可激活COX2的表达，增加PGE2的产生，而COX2选择性抑制剂和PGE2中和抗体可阻断IL-33的促增殖作用。ST2阻断、ST2阴性分选、NF-κB特异性抑制剂和NF-κB特异性shRNA(ShP65)可阻断IL-33对COX2的诱导作用。有趣的是，注射可溶性的IL-33受体(在mCRC中下调)可以使小鼠的TME恢复正常，并抑制肿瘤转移。
（图为mCRC免疫抑制性TME的一些参与者、靶点和策略，目的是促进抗肿瘤免疫。中间是表达IDO1的上皮性CRC细胞(灰色)。
趋化因子受体4（CXC chemokine receptor 4, CXCR4）属于 Ｇ 蛋白偶联受体超家族，具有趋化免疫细胞、维持免疫细胞的动态平衡等生物学作用。在已发现的趋化因子受体中 CXCR4 与肿瘤细胞的关系最为密切。该受体首先被发现为 HIV 的共同受体之一，此后也被发现在多种癌症中表达，包括乳腺癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌和多发性骨髓瘤。据研究，CXCR4在结直肠癌组织中的表达率约为53.6%，伴肝转移者的表达率较不伴肝转移者为高，分别为58.7%vs22.1%。在临床前，趋化因子(受体)抑制剂已被证明通过减少未成熟的髓系细胞和CAF的积聚来抑制大肠癌肝转移的形成和肿瘤的生长。最近的研究证实癌症中 CXCR4 高表达与预后不良和化疗抵抗相关联，部分是通过增强癌症和基质之间的相互作用。例如，CXCR4拮抗剂通过减少TME对CAF和MDSCs的浸润来抑制转移。临床数据支持这一前提，即趋化因子有助于塑造免疫抑制格局，突出了大肠癌肝转移浸润边缘髓系细胞和T淋巴细胞之间的炎症串扰机制。
CCL5具有介导免疫细胞定向趋化的作用，能增强肿瘤细胞浸润与转移的能力，肿瘤的浸润与转移是恶性肿瘤生物学行为中的主要特性，研究表明CCL5血清水平和胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤分期及疾病进展相关，可能成为预测相关肿瘤预后的分子标志。CCL5介导的促肿瘤信号级联反应可被CCR5拮抗剂在治疗上阻断。CCR5拮抗剂主要通过阻断CCL5/CCR5生物学轴级联信号通路，使巨噬细胞发生转化，刺激肿瘤生长的细胞因子下调，肿瘤周围的炎性微环境得到改善。因此，利用CCR5拮抗剂特异地干预CCL5/CCR5转导通路，可能为特定肿瘤患者提供更加个性化的治疗方案。这种疗法在I期研究中引起了治疗反应，包括TAMs的复极化和重新分布，以及随后T细胞的激活。马拉韦罗为CCR5受体拮抗剂，在一个只有14个病人的初期临床试验中，病人接受抗艾滋病药马拉韦罗Maraviroc的治疗，每人每天给药两次，每次300毫克。所有的病人都是MSS型的结直肠癌患者，而且都对化疗出现了耐药症状。然而，这个小小的初期临床试验显示了不俗的治疗效果：３个病人出现部分响应，至少30％的肿瘤消减；而另外的５个病人虽然没有出肿瘤消减，但所有人的临床指标都出现好转的迹象。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM细胞）是浸润或邻近肿瘤组织区域内，从属巨噬细胞系的一类肿瘤相关免疫细胞。TAMs可通过三种不同的机制直接抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应，表达PDL-1等免疫检查点，产生抑制性细胞因子，IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)，改变代谢活性，包括代谢产物耗竭和活性氧(ROS)的产生等。CSF-1R主要在单核巨噬细胞系表达，CSF-1是其主要促生长、分化因子，所以针对CSF-1/CSF-1R轴可以直接作用于TAM或其前体细胞。PI3Kγ是一个可以通过关闭TAM免疫调节活性消除TAM免疫抑制功能的分子开关。研究发现PI3Kγ失活的巨噬细胞会高表达主要组织相容性复合物（MHC）Ⅱ类分子及如白介素12（IL-12）的炎前细胞因子，同时低表达免疫抑制分子IL-10、精氨酸酶等。在一系列肿瘤模型中，抑制TAM的PI3Kγ活性可以激活适应性免疫、增强细胞毒性T淋巴细胞的招募及活性，从而显著抑制癌细胞生长及转移。Eganelisib (IPI-549)为一类创新药，口服的PI3K-γ抑制剂，具有独特的作用机制。临床前的研究表明，PI3K-γ在肿瘤微环境中维持肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制状态中起到非常重要的作用，靶向PI3K-γ的Eganelisib能够重编程肿瘤微环境内关键的免疫抑制性巨噬细胞（M2）向抗肿瘤巨噬细胞（M1)转换，下调免疫抑制，增加免疫活性，最终导致杀伤性T细胞的活化与增殖 。
由于TME中的代谢重编程也可能是免疫逃避的驱动因素，免疫代谢已成为一个新的治疗前沿。一个例子是必需氨基酸色氨酸：对T细胞激活很重要，被IDO1(吲哚胺2，3-双加氧酶)分解成抑制性免疫调节剂。这种酶的表达在TIL较少的大肠癌和预后较差的患者中升高。在大肠癌模型中用IDO1抑制剂进行的临床前研究证实了它作为免疫抑制因子的作用。但是，早期临床试验显示选择性小分子IDO1抑制剂(Epacadostat)作为实体恶性肿瘤单一疗法并未见到疗效。然而，最近一项针对具有短发夹状RNA的IDO1的小鼠的研究发现，强大的先天免疫反应阻碍了肿瘤的生长-表现优于epacadostat。此外，新的ICI策略已经在大肠癌的临床前模型中取得了良好的效果，包括阻断抑制性受体，如LAG-3和TIM-3。最后，调节性T细胞的耗尽也可能有助于否定肿瘤诱导的免疫抑制。