乳腺癌内分泌治疗耐药之ESR1基因突变

2021年4月15-21日是第27个全国肿瘤防治宣传周，今年的主题是“健康中国健康家——关爱生命科学防癌”。响应国家号召，为健康中国助力，和瑞基因将从公益活动、癌症科普、癌症早筛项目推动等方面积极行动，将防癌筛查、精准治疗的理念和技术带给更多的受益人群。

乳腺癌是一种发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤^[1]。2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新数据显示，乳腺癌新增人数达226万，正式取代肺癌，成为全球第一大癌症！然而，世界范围内的乳腺癌生存率差异很大：发达国家的5年生存率估计为80%，而发展中国家的5年生存率则低于40%^[2]。如何改善患者预后、提升患者生存率依然是乳腺癌治疗的重中之重！

乳腺癌内分泌治疗与耐药

乳腺癌是一类在分子水平上具有高度异质性的疾病。其中，激素受体阳性（HR ）乳腺癌约占全部乳腺癌的65%-70%，内分泌治疗是HR 患者首选的治疗方案。常见的内分泌治疗药物主要包括芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors, AIs）、选择性ER调节剂（selective ER modulators, SERMs）以及选择性ER下调剂（selective ER downregulators, SERDs）等。HR 乳腺癌患者经过内分泌治疗，5年生存率得到了显著改善。然而，几乎所有HR 乳腺癌患者最终都会出现内分泌治疗耐药和疾病进展。因此，内分泌治疗耐药仍然是一个主要的临床挑战。开发预测和监测内分泌治疗耐药的技术迫在眉睫^[3]。

图：内分泌治疗作用机制^[4]

ESR1基因编码ERα蛋白，和ER阳性乳腺癌的发生发展密切相关。ESR1基因变异包括扩增、重排和点突变等多种形式。其中与乳腺癌内分泌治疗耐药相关的变异形式主要为ESR1基因的错义突变。ERα蛋白的配体结构域（LBD）是蛋白与雌激素结合的部位，在ER促进细胞增殖的过程中发挥重要功能。ERα突变热点主要是位于LBD结构域中第537位酪氨酸、第538位天冬氨酸以及附近的第380位谷氨酸。这些位置的突变可能造成蛋白构象改变，引起非配体依赖的ER信号通路激活，最终可能导致内分泌治疗耐药、促进肿瘤远端转移^[5]。在原发性乳腺癌中，ESR1基因突变频率不足5%；在晚期乳腺癌患者，尤其是既往接受过AI治疗的患者中，ESR1突变频率大幅增加至14%-54%^{[6, 7]}。

图：ERα蛋白和最常见的ESR1热点突变的结构图^[5]

ESR1基因检测意义

一、内分泌治疗耐药监测

ESR1基因LBD结构域中热点突变造成ER信号通路不依赖雌激素水平的持续激活，从而导致患者对依西美坦等甾体类AI或来曲唑、阿那曲唑等非甾体类AI耐药。研究表明，常规剂量的4-羟基他莫昔芬（他莫昔芬的活性形式）和氟维司群仅能部分抑制突变型ERα的活性；但上调剂量后，可以达到与野生型类似的抑制水平^[8]。上述结果提示，对ESR1 LBD突变患者，AI治疗耐药后，换用他莫昔芬或氟维司群并增大剂量，可能使患者继续受益。

二、预后评估

携带ESR1基因突变的ER阳性乳腺癌患者预后较差。BOLERO-2临床实验结果显示，接受过二线及以上内分泌治疗、携带ESR1突变的患者总生存期较短^[9]。

ESR1基因突变的检测建议从明确诊断激素受体阳性乳腺癌开始，贯穿整个内分泌治疗的过程，通过为激素受体阳性乳腺癌患者构建合理的筛查及监测系统，可尽早检测出ESR1基因突变，以便及时采取更好的治疗方案。

和汝安——乳腺癌ESR1基因突变检测新品即将上市，敬请期待

为了更好的服务于患者，和瑞基因即将推出适用于乳腺癌内分泌治疗的ESR1基因突变检测产品——和汝安。产品采用数字PCR技术，通过检测ESR1基因的常见突变位点，为乳腺癌患者的内分泌耐药监测，预后评估提供参考。