一篇综述全面解析术后肝衰竭的管理
本篇综述由 Motaz Qadan 博士等发表在 J Am Coll Surg 上，全面而详细地介绍了术后肝衰竭患者的管理，值得细细阅读、临床借鉴。
肝切除术，包括扩大切除术（肝三叶切除术）、ALPPS、离体肝切除术，广泛应用于肝脏原发恶性肿瘤和转移性肿瘤的治疗，如肝细胞癌和结直肠癌肝转移等。据报道，肝切除死亡率在肝转移性肿瘤中＜5%，在原发性肝细胞癌中＜10%。肝切除术后最严重的并发症是进行性的术后肝衰竭（POHF），发生率为 1.2%～32%，死亡率约 1.6%～2.8%，是临床一大挑战。
POHF 的临床表现为术后几天内出现肝暴发性衰竭，伴快速进行性黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病、多器官功能障碍等；或几周内胆红素增高。其危险因素包括 70 岁以上男性、肝硬化、纤维化、肝炎（病毒性或脂肪性或其他）、术中失血多、术中输血、手术时间长、缺血、阻塞性胆汁淤积、术前化疗、扩大肝切除术、残肝体积小、术前低白蛋白血症等。
此外，化疗药物如如奥沙利铂、伊立替康等具有肝细胞毒性，能损害肝再生能力导致 POHF。除肝细胞损伤外，还伴不同程度的肝纤维化或硬化。原位肝移植（OLT）是 POHF 的最佳治疗方案，但由于供肝稀缺、受体入选标准苛刻，仅能应用于少数患者。
术后肝衰竭的定义
Jarnagin 等对 POHF 的定义为：非胆道阻塞或胆漏所致的持续性高胆红素血症，临床表现为腹水、凝血功能障碍、肝性脑病等；Balzan 等提出「50-50 标准」：术后 5 天或 5 天以上凝血酶原时间<50%（即 INR＞1.7）、血清胆红素＞50 mmol/L（3 mg/dL），作为肝衰竭的预测标准；Mullen 等采用 ROC 曲线分析了 1059 例行肝切除术患者的临床资料，发现胆红素峰值＞120 mmol/L (7 mg/dL) 是术后出现 POHF 和 90 天死亡率的强预测因素。
2011 年, 国际肝脏外科研究小组（ISGLS）提出了 POHF 的统一定义和严重程度分级标准。其定义为「术后肝脏合成、分泌、解毒等功能受损，主要以总胆红素和 INR 为评估标准。即术后第 5 天或第 5 天以后总胆红素和 INR 的值应大于术前的值时，诊断为肝衰竭，以上情况均排除胆道梗阻」。术后肝衰竭严重程度主要分为三个等级（A、B、C），其中 A 级肝衰竭是导致异常的实验室指标，但不需要改变患者的临床管理；B 级肝衰竭是导致偏离常规的临床管理，但仍是可控的非侵入性治疗；C 级肝衰竭是导致偏离常规的临床管理和要求侵入性治疗。
表 1 肝切除术后肝衰竭的严重程度分级
注：所需治疗中，按最严重的已确定的标准来为患者的肝切除术后肝损害来分级。
肝功能储备的术前评估
准确评估术前肝功能储备是避免出现 POHF 的关键之一。目前常采用 CT 三维成像及肝脏体积预测残肝体积（FLR）可提高准确性。肝功能 Child-Pugh 分级用于评估肝硬化肝切除程度的分级：Child-Pugh A 级患者可行肝大部切除；Child-Pugh B 级患者仅可行少量肝切除（1～2 肝段）；Child-Pugh C 级是肝切除的禁忌证。终末期肝病模型评分用来预测切除前的肝功能储备，评分＞11 分时能可靠预测肝硬化患者出现 POHF，但 Child-Pugh 分级在预测术后预后方面比终末期肝病评分模型应用更为广泛，效果良好。
大量研究旨在探究预测肝功能储备的方法，以帮助外科医生确定肝切除的范围。基本的术前检查包括临床评估（如失代偿性肝病史，体格检查提示门静脉高压或慢性肝病），实验室检查（包括肝功能检查、凝血及血小板计数）及 CT。吲哚氰绿清除率（ICG）是肝功能的定量指标 ，在亚洲作为术前评估指标之一，但在欧洲、北美未常规应用。
正常肝实质切除 75%～80%，即 5～6 Couinaud's 肝段（三叶切除）是安全的；对于肝硬化患者，为避免肝大部切除术后出现 POHF，指南建议患者须符合如下条件：Child-PughA 级、血小板计数＞100,000/μL、无严重的门静脉高压、FLR＞40%～50%、ICG＜15%。
术后肝衰竭的临床表现
肝切除术后可出现暂时性肝功能轻度损害。术后 48 h 常出现轻度凝血障碍（INR 很少＞2.0），临床医生多采用新鲜冰冻血浆（FFP）纠正，但 INR 可自行恢复正常；术后 3～4 天，凝血相关指标逐渐正常，血清胆红素达峰值，约 25～50 mmol/L (1.5～3 mg/dL)。胆红素水平降至正常较为缓慢，对于肝实质正常的患者，通常需 7 天；肝硬化或纤维化患者，通常需 2～3 周。
POHF 可发生于肝切除术后几天内，也可于术后几周甚至几月时发生。临床多表现为数周或数月内肝功能渐进性恶化，也可呈现急性暴发性肝衰竭；体征包括黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病、腹水等。
POHF 循环系统的变化类似于感染性休克，包括血管舒张、通透性增加、弥漫性凝血功能障碍、心动过速及心输出量增加，最终导致低压，循环衰竭；肾功能障碍也较为常见，表现为肝肾综合症或急性肾小管坏死，需行肾脏替代治疗；大脑通常由于继发于合并的全身炎症反应而对毒性高氨血症更为敏感；肺功能不全表现为肺水肿、急性肺损伤，ARDS 或肝肺综合征等。
肝大部切除术后 2 周内，Kupffer 细胞减少，细菌和内毒素清除受阻，增加了患者对感染性休克、多器官功能衰竭的易感性。POHF 常与脓毒症共存，影响肝再生。低血压伴脓毒症延长了肝缺血时间，动物模型表明内毒素通过补体介导的信号通路，干扰 Kupffer 细胞的激活，最终导致肝坏死，死亡率高。
术后肝衰竭的预防措施
术前需联合多种检查，识别高危患者，预测术后出现 POHF 的风险。对于切除后可能出现残肝体积小的患者，可行门静脉栓塞（PVE）和 ALPPS；对于有潜在慢性肝疾病的患者，需结合 CT 评估安全的残肝体积，肝硬化患者通常保留 40% 的原肝体积；脂肪肝或胆汁淤积不伴肝硬化的患者，通常保留 30% 原肝体积。
术前 PVE 可预测患肝再生能力，行 PVE 后如果肝体积未增加到适当程度，则不宜行切除。大量研究证明 PVE 能有效降低潜在肝功能不全患者在肝切除术后的发病率。其优点是，肝再生 4～6 周内，能够同时观察肿瘤的生物学行为。新辅助治疗的开展有助于甄别不受益于肝切除的高度侵袭性肿瘤。ALPPS 第一次切除后提供了残肝再生的时机，以在残肝体积增大之后行第二步切除，短期随访效果优于传统 PVE，尚无长期随访资料。
对于脂肪肝或胆汁淤积的患者，建议术前减重，行胆道引流。Saunders 等研究结果表明，重度肥胖 (BMI >40 kg/m2) 是肝切除术后死亡的独立风险因素；Kennedy 等评估了 60 例肝门部胆管癌患者术前胆道引流对肝切除的作用，结果表明当 FLR＜30% 时，术前引流有助于术后残肝体积的恢复；FLR＞30% 时，无受益。
其他术前预测 POHF 的方法包括肝实质影像学纹理分析等，Scout Liver 软件可在术前精确评估 FLR 及肝切除后 5 天的肝再生体积。此外，改善术前营养状态、减少术中失血量和输血需求能够降低 POHF 的发生率。低中心静脉压肝切除术能减少失血量，尤其是联合应用肝门阻断时，目前一致认为 Pringle 法是安全阻断肝门的方法。
术后肝衰竭的支持治疗
有效的预防措施能降低 POHF 的发病率，但部分患者仍不可避免地出现术后肝衰竭。目前 POHF 的临床管理文献资料有限，且无对照试验，通常认为与急性暴发性肝衰竭的临床管理类似。下表为术后肝衰竭的治疗与管理。
表 2 术后肝衰竭的治疗与管理
1.血流动力学支持
POHF 的特点是高动力循环，表现为全身血管阻力降低，心输出量增加，全身性低血压，需要补液，同时采用升压药物。低白蛋白血症通常用白蛋白和/或 FFP，也可联合利尿剂，以最大限度扩容，减少腹水。POHF 可影响糖皮质激素的分泌，继发低血压，导致肝肾综合征。尽管使用类固醇治疗能够稳定血流动力学，但使用皮质类固醇和相关的皮质激素刺激试验对于患者生存是否有益，尚未得到验证。
2.肺功能支持策略
肺部并发症包括 ALI 和 ARDS，提示患者预后不良。急性肺损伤指 PaO2/FiO2＜300 mmHg，<200 mmHg 时诊断为 ARDS。当前，多个 ARDS 指南推荐采用呼吸机并限制潮气量<8 mL/kg，最终目标为 6 mL/kg、动脉氧合指标为 55～80 mmHg。指南中还提倡增加呼气末正压、增高 FiO2，但增加呼气末正压会加重肝充血、门脉高压及腹水症状，影响肝再生，因此在临床中应慎重考虑。
3.肾替代治疗
考虑到 POHF 患者急性肾损伤的多种因素，因此治疗较为复杂。利尿剂和血管活性药物的使用、体液量的增加、胶体渗透压的改变、醛固酮的增多、术前造影剂的使用等都对 POHF 患者的肾功能有影响。必须对肾衰竭予以早期连续性肾替代治疗，而非间歇性血液透析或血液过滤。
4.电解质紊乱与持续性低血糖的管理
在 POHF 患者中，维持电解质平衡至关重要。电解质紊乱的因素包括体液量增加、利尿剂致低钠血症、利尿剂和醛固酮代谢障碍致低钾血症、肾衰竭相关的尿毒症、肝再生相关的低磷血症等。由于肝脏糖异生功能受损及高胰岛素血症，导致糖原储存复合物减少，造成低血糖，是此类患者预后不良的指标之一，需给予严格治疗，通过肠内或肠外途径早期给予葡萄糖。
5.颅内高压症和肝性脑病的管理
由于全身和脑循环的氨增多，转化为谷氨酰胺，导致脑星形胶质细胞肿胀，出现脑水肿，低钠血症也是脑水肿的重要原因。颅内压高常提示预后差，需要肝移植。肝性脑病的治疗中，口服抗生素利福昔明有效，相比乳果糖，成本效益佳，住院日缩短，全身症状改善，因此临床中常用于急性肝性脑病的治疗。
6.凝血功能障碍的治疗
INR 的延长是 POHF 的诊断标准之一，继发于肝内维生素 K 依赖性凝血因子 I，VII，IX，X 减少，常与急性肾损伤伴发尿毒症、血小板功能障碍同时存在。FFP 有助于维持血管内容量、胶体渗透压和平均动脉压，其使用取决于肝衰竭程度。如果 INR 迅速升高，FFP 的使用需慎重。值得注意的是，FFP 可能加重脑水肿，大量输入可导致输血相关性急性肺损伤。
对于急性凝血障碍性出血，重组因子 VII 优于 FFP。无显著出血和 INR 轻微增加（2～3）时，无需输注 FFP。在肝功能不全的患者中，静脉内血栓栓塞症的发病率并不低。一项大型研究中，肝切除术后 INR 水平增高，静脉内血栓栓塞症发病率增高。除非存在出血证据或 INR 异常增高，推荐连续性使用低剂量药物预防静脉血栓栓塞。
7.黄疸的治疗
血清胆红素增高是 POHF 的基本指标。首先应确定非胆道机械性梗阻，尤其是肝门部切除、较大的肿瘤切除或胆肠吻合术后。由于切口和术后条件限制，超声评估梗阻并不可靠，首选磁共振胆道造影，但在腹水明显时，造影不清晰，可行 ERCP。通常梗阻性黄疸常伴胆道扩张和碱性磷酸酶升高。在残肝体积小的情况下，需警惕胆管狭窄可导致黄疸形成。注意任何程度的梗阻都会对 POHF 患者的肝功能恢复和肝再生造成影响，应尽早放置支架。
8.目标导向的脓毒症治疗及早期抗菌治疗
对于肝衰竭同时存在的脓毒症，根据指南共识需采用目标导向治疗、重复血培养、使用抗生素。尚不推荐对此类患者预防应用抗生素。SIRS 和脓毒症提示 POHF 预后不良，相关治疗措施如导管、呼吸机的使用等也与脓毒症有一定关系。POHF 患者需行胸腹部 CT、尿检、手术部位检查、密切监护、常规血培养等，一旦提示感染存在，推荐早期经验性用抗生素。对于脑病和肾功能不全患者，应预防用抗生素，同时抗真菌治疗。
9.早期营养
由于肝脏修复和再生需要能量，因此通过肠内或肠外行早期营养支持是必须的。欧洲临床营养和代谢学会指南中推荐了慢性肝病患者的营养方案，即卡路里摄入量 25～35 kcal/kg/d, 其中蛋白组成占 1.0 ～1.2 g/kg/d，可适用于 POHF 患者。在脑病恶化的患者中，优先使用支链氨基酸制成氨基酸溶液，推荐用口服或肠内营养途径。对于肠外营养，应以碳水化合物和脂肪的形式提供，其中脂肪占非蛋白卡路里的 35%～50%，建议采用理想体重计算。
10.腹水的治疗
术前存在门脉高压的 POHF 患者容易出现腹水。早期液体管理中，一旦患者出现分布性休克，在开始利尿阶段即需加量使用呋塞米和螺内酯以减少肝功能不全患者的总液体量。钾排泄平衡比例为 2:5, 起初用 20 mg 呋塞米：50m 螺内酯，逐渐加量至 40 mg:100 mg、80 mg：200 mg。
手术相关的急性肾损伤、SIRS 或肝肾综合征等限制了利尿。随着体液量的增加和利尿剂的使用，常出现低钠血症，当血钠水平<120 mmol/L 时需停用利尿剂。血管内血容量不足，肌酐同时升高时，需用胶体、白蛋白或生理盐水扩容。通畅术中引流后，术后早期不推荐留置腹膜引流，易导致过量液体、蛋白和电解质丢失。穿刺引流超过 5L 液体时，推荐使用 8 g 白蛋白/L 进行血浆扩容以预防肾功能损害、低钠血症、循环衰竭等。穿刺引流量少时，依据患者情况扩容。
存在门脉高压的患者在肝切除术后，尽管肝脏功能有所改善，但腹水持续数周，此时可采用 TIPS 或放置腹腔静脉分流。TIPS 需在合适时机，放置太早，血流的改变可能影响肝脏再生，并且最好根据术后肝脏解剖指导 TIPS 的放置。腹腔静脉分流术与 DIC、感染风险相关，通常作为第二选择，适用于肝切除术后 4～6 周出现利尿剂和腹腔穿刺不能控制的顽固性腹水。
术后肝衰竭的其他临床管理
血浆置换、分子吸收循环系统、体外肝脏辅助装置等均为最近出现的肝支持治疗策略。血浆置换将白蛋白、凝血因子与氨等有毒物质置换，本质上与透析类似；分子吸收循环系统，使用白蛋白透析液及涂膜以移除血浆毒物。以上治疗方案在急性肝衰竭中的疗效肯定，但在 POHF 中的疗效尚不明确。
小肝综合征（Small-for-size Syndrome，SFSS)，是指活体肝移植后或扩大肝叶切除后出现的临床综合征，表现为术后肝脏功能障碍，高胆红素血症伴胆汁淤积，或者在活体的肝移植前提下，活体供肝的肝脏体积没有达到受体肝脏的需求比例要求，从而导致活体肝移植后出现的临床综合征。由于整体门静脉血流在分流情况下供养小肝，主要表现为肝脏急速肿胀。扩大肝叶切除后余肝亦可出现小肝综合症。
SFSS 与 POHF 有共同之处，SFSS 的治疗方法可运用于 POHF 的治疗。Gruttadauria 等提出肝硬化和门脉高压时，阻塞脾动脉可降低门脉压。在活体肝移植后出现 SFSS 的患者中早期行脾动脉栓塞，患者可得到临床改善，因此提倡使用此术。Busani 等提出静脉滴注内脏血管收缩剂奥曲肽联合应用选择性β-受体阻滞剂艾司洛尔可显著降低肝静脉压力梯度，同时通过控制门静脉压改善门静脉氧饱和度。奥曲肽风险小，可在高危患者术后小剂量使用。对于 POHF 患者，考虑脾动脉栓塞前应静脉内快速滴注奥曲肽。
病情持续恶化的 POHF 患者，所有治疗方案都无效时，需考虑完整肝切除和原位肝移植术。研究指出，进行原位肝移植术后患者生存显著改善。Otsuka 等比较了终末期 POHF 患者采用或未采用原位肝移植治疗的生存情况，移植后患者平均存活时间 1.4 ～42.2 月，而未移植的患者全部死亡。移植后 1 年、5 年生存率分别为 88% 和 40%。目前肝移植入选标准严格，需考虑到 POHF 患者。