默沙东：魔鬼与天使
默沙东还能重回巅峰吗？
4月30日，全球新冠病例已经超过1.5亿。
这一场席卷全球的病毒流行，至今已经造成了超过316万人的死亡，人数还在增加。
但这根本就不是人类历史上杀伤力最大的疫病。1918年爆发的“西班牙大流感”，在全球范围造成了超过2500万人的死亡，是一场惨绝人寰的灾难。
西班牙大流感其实并不肇始于西班牙，而是在欧美广泛流行。当时正值第一次世界大战期间，各国都对媒体实施严格监控，疫病的消息根本传不出去。只有中立国西班牙，媒体不报道战争，反而天天报道疫情，全世界基本都是从西班牙媒体上拿消息，以讹传讹，误传为西班牙爆发了大流感。
这场大流感严重到什么程度呢？1919年春天，流感的最后一波冲击法国，一周内就造成了法国900人死亡。就连在巴黎开会的威尔逊都开始咳嗽、发烧。
这位时任美国总统是来参加巴黎和会的，来当“和事佬”。因此，当时的中国各界都以为威尔逊能够仗义执言。但最后签订《凡尔赛协议》时，包括威尔逊在内的所有列强代表都同意，把中国被德强占的山东半岛转交给日本。
一石激起千层浪，巴黎和会的消息传回国，民众群情激愤，爆发了“五四运动”。直到今天，还有学者研究威尔逊为什么没能遵守道义承诺，帮中国“讨回公道”。
不过，威尔逊对美国的利益倒是“尽心尽力”。1917年4月6日，美国正式对德宣战后，迅速在美国成立了“外国侨民财产管理局”，专门用来没收德裔美国人的资产。一年内，数以亿计德裔商人资产被充公，包括铅笔公司、巧克力工厂、啤酒厂等。
制药业是德国人的优势产业，自然是美国没收的重点。主导查抄工作的帕尔默认为：“没收这些制药厂，让人们不再受垄断工业化的威胁，让世界远离德国军事专制主义。”
那两年，制药巨头拜耳在纽约的工厂一度被拍卖，从此失去了在美国的阿司匹林专利，损失不可估量。而另一家德国药企更惨，直接被美国硬生生地拆成了两半。
这家德国药企原名叫默克，被美国查没后独立运作，并在1953年与沙东公司合并，取了新名字：默沙东(Merck Sharp & Dohme，MSD)。
01靠吗啡赚到第一桶金
至今，“默克”和“默沙东”两个企业名还常常让人傻傻分不清楚。
根据德国默克与默沙东(美国默克)的协议，默沙东只可在美国、加拿大使用“默克”之名；在世界其他地区都叫做“默沙东”。
默沙东是跨国药企中封神的存在，这棵参天大树在美国日渐壮大。但只要沿着根系往下看深一点，就会看到它幽深的根脉跨过大西洋，连着的还是17世纪的德国。
367年前的1654年，中国刚迎来十六岁的“少年天子”清顺治皇帝；而美国还有100多年才会诞生。
但在德国达姆施塔特，年轻的药剂师弗雷德里奇·杰考伯·默克从巴伐利亚迁到此处，并在1668年创业，买下了当地一家叫“天使药房”的药店，并改名叫“默克天使药店”。
默克天使药店（1668）
后来的德国默克、美国默沙东，最初的发家地都是这家“天使药房“。
默克去世后，“默克天使药店”作为遗产，传给了他的侄儿，自此代代相传。这一时期的默克，和遥远的东方帝国一样，还没有 “现代医学”的概念。药店里卖“祖传秘方”，也生产一些草药产品，还卖带有咒语的护身符、金银、珍珠、宝石、木乃伊、人皮、蛇皮等等。“药”效如何，只有天晓得。
默克公司总部博物馆的早期药材复制品
直到100多年后，工业革命的巨轮碾过德国，现代医学才给这些“秘方”以毁灭性的打击。1816年，海因里希·默克接管药房，这位22岁的新掌门人不仅系统学习过化学，还对进军化学药跃跃欲试。
1805年，德国化学家施图拉首次从罂粟中分离出一种物质。他亲自试用了这种物质，又在一只狗身上做了试验，发现这可以让人和动物入睡。
吗啡从此诞生，得名于希腊睡神“morphium”。
吗啡可广泛用于镇痛、治疗失眠、酗酒，戒毒等，被称为现代医学史上最伟大的发明之一，也被认为是现代药物创新的起点。
这项技术让当时年仅10岁的小默克相当震动。接手家族生意后，他终于有机会一展拳脚：他一边改革经营方式，一边和药剂师们研究吗啡提纯技术。在苦心研究十几年后，1827年，默克改进了从鸦片中提纯吗啡的技术，开始大规模商业生产吗啡，一举奠定在德国生物碱领域的至尊之位。
02美国默克变为默沙东
光靠着吗啡，默克一定会成为被拍死的前浪。人们渐渐发现：头疼、失眠、酒瘾居然被吗啡治成了毒瘾。1900年仅在美国，就有30万人为吗啡疯狂。
吗啡一度成为禁售品，默克沉默了。
另一家德国企业拜耳不死心，拜耳把吗啡用乙酰化处理，制成二乙酰吗啡，宣称可以代替吗啡，无成瘾之忧，并为其命名为海洛因（heroin），意思是英雄。
后来的故事大家都知道了。
有意思的是，默克不服拜耳，在吗啡基础上再做加工，又成为第一家商业生产可卡因的药商……
故事要是这样发展下去，估计也就没有今天的两大巨头了。
当然，默克不光会做吗啡和可卡因。海因里希·默克带着药剂师们继续研制出的近800种医药化工产品，业务疯狂扩张。19世纪后期，默克家族的足迹遍布全球，在所有大陆地区都设了分支机构或代表，伦敦、巴黎、布鲁塞尔、维也纳、布达佩斯、莫斯科等国际大都市都建起了默克的分厂。
1891年1月1日，默克在美国的分公司成立，23岁的乔治·默克担任总裁。那时默克美国工厂仅有一间生产车间，但乔治为它定下了“让世界健康”的使命。
成立之初的美国默克
一战期间，默克被美国政府没收后，乔治·默克交出了属于德国总公司的80%股份，保留了属于自己的20%股份。
不过，乔治·默克并不甘心。他在美国二十多年，成就了事业，习惯且享受美国的生活。他花了在当时属于天文数字的300万美元，买回了原属于自己的股份。
代价是：完全割断与德国默克的关系。
乔治·默克保住了美国默克，他的长子乔治·W·默克将美国默克发展壮大，把一家小型制药公司，打造成了一家研究型跨国制药巨头。
1933年，美国默克建立了一个实验室，吸引了一大批全球顶尖的药物科学家。仅在20世纪四五十年代，这个研究室培养了五个诺贝尔奖科学家，更有十七个诺贝尔奖获得者在这里工作。短效麻醉剂二乙烯醚、链霉素、可的松、苯扎托品、氢氯噻嗪……浩如烟海的产品从默克实验室走出来。
默沙东创建的研究实验室（1933）
二战后，日本肺结核大流行，乔治·W·默克决定：将治疗肺结核的链霉素免专利费转让日本。这一决定让公司内外满是质疑声音。
乔治·W·默克在弗吉尼亚医学院的一次演讲中，解释了他的态度：“我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造。只要我们坚守这一信念，利润必随之而来。”
乔治·W·默克
这句话成了默沙东的价值观。直到现在，默沙东全球各地的办公室墙上都写着这句话。
1953年，美国默克与沙东公司合并，这就是现在的默沙东。
美国默克与沙东公司合并
03疫苗之王
1963年，默沙东的科学家希勒曼非常焦虑，他的大女儿腮帮子肿了起来，看起来像是得了腮腺炎。
希勒曼照顾女儿睡下之后，连夜出门，赶往默沙东的疫苗实验室，取到用来采集病毒标本的器皿，从女儿的病灶上取样。
对于疫苗研发，希勒曼早已得心应手，他很快投入到腮腺炎疫苗的研发中。在临床试验阶段，希勒曼将第一剂腮腺炎疫苗，接种到了自己刚满一岁的小女儿身上，而且就用女儿的名字命名这款疫苗。
疫苗研发天才是怎么诞生的？从这个研发故事，人们可窥一二。
1970年代以后，大药企纷纷将精力从疫苗转向回报更高的新药研发，默沙东是个例外，坚持开发了麻疹疫苗、水痘病毒疫苗、人乳头瘤病毒疫苗等多款重要的疫苗产品。
开发腮腺炎疫苗的希勒曼有着“现代疫苗之父”的美誉，一生研制了40多种疫苗，包括甲肝疫苗、乙肝疫苗、麻腮风三联疫苗、水痘疫苗、脑膜炎疫苗等，美国常规免疫接种计划的14种疫苗里，有8种是希勒曼发明的。
希勒曼博士
从默沙东退休后，希勒曼依然活跃在公司，助力科学家们研究新疫苗，可以说，后来默沙东在疫苗领域的新成就，许多都是站在希勒曼这个“巨人的肩膀上”摘得的。
宫颈癌疫苗，埃博拉疫苗，狂犬疫苗……新疫苗一款款面世，默沙东站在了药物和疫苗开发的最前沿，也吸引了一个个顶尖的疫苗学家加入，甚至有了“疫苗学家之家”的美誉。
除了疫苗，默沙东还在其他领域突飞猛进，终于坐上了全球药企的龙头宝座。
04给中国送来乙肝疫苗
1993年的一天，北京生物制品研究所所长赵铠带着卫生部部长陈敏章参观乙肝疫苗工厂。赵铠问：“您有什么看法？”陈敏章没有说话。
赵铠抬头望时，这位卫生部长眼中已经噙满泪水。
许多年后的2019年11月，上海国家会展中心里，默沙东举办了一个“乙肝疫苗转让中国30周年” 的纪念活动。中国疾控中心原副主任梁晓峰也在现场，他说：“默沙东当年的举措，至少让4000万中国儿童免受乙肝病毒的侵害，为国家社会节省了巨大的社会成本。”
说起来，默沙东和中国的缘分，比它落户美国更早。1888年，德国默克时任掌门人威廉·默克远渡重洋，来到中国开展业务，但没能在晚清的市场做出太大成绩。
一百年多后，默沙东的运气比“德国爸爸”好多了。一出手，就影响了上亿中国人。
上世纪八十年代，人们“谈乙肝色变”，大约1.2亿中国人是乙肝病毒感染者。中国一直在努力，1973年，北京大学附属人民医院陶其敏开始研究乙肝疫苗，并在1975年成功研制出第一代血源性乙肝疫苗。但直到1985年，赵铠团队的血源性乙肝疫苗工艺通过国家鉴定后，疫苗也只能小规模生产。
1981年，默沙东的乙肝重组疫苗正式投向全球市场。
中国第一时间注意到了这款疫苗。1982 年，在香港召开的乙肝国际会议上，中国代表团第一次见到了默沙东主导乙肝疫苗研发的哈里曼博士。重组乙肝疫苗比血源性乙肝疫苗安全性更高，而且能够大规模生产。但中国的相关研究都没成功，为了赶时间，赵铠建议：国家直接购买默沙东的疫苗技术。
两年后，中国卫生部第一次派出代表团赴美同默沙东方面接洽。中方希望引进重组乙肝疫苗生产技术和整套生产线；默沙东则不舍得放过中国这个全球最大的乙肝疫苗市场。
1988年，中国政府代表团来到美国，正式和默沙东谈判乙肝疫苗转让技术。
最初，默沙东希望以“每人一百美元“的价格，向中国出售疫苗。按照当时每年2000万新生儿计算，中国每年要花20亿美元。这一价格远远超过了中方预期，谈判一度陷入僵局，
谈判陆陆续续持续了一年，时任默克公司总裁瓦杰洛斯回忆：“我们将价格一再压低……最后，我提出以700万美元底价将这项技术转让给中国。”
从20亿到700万，确实算得上“底价”了。多年之后，关于这笔交易也出现了两种说法，一种说中国当时正在积极开发重组乙肝疫苗，迫使默沙东低价转让；另一种说默沙东出于大义，才几乎白送给中国。
1989年，这年9月11日，默沙东和中国技术进出口公司、北京生物制品研究所、康泰生物签下合同，签约现场，卫生部一位负责人专门说了一句：
“我们选择同意这项合同而不是开发自己的生产技术，是因为我们迫切需要缩短生产时间”。
根据协议，默沙东提供全套技术，并培训中方人员，还承诺“不收取任何专利费以及利润，也不在中国出售默沙东生产的乙肝疫苗”。
中国工程技术人员在默沙东公司接受培训
瓦杰洛斯回忆，最后决策时，受到了公司“不是为追求利润而制造”理念的影响。
同一时期的瓦杰洛斯，还做了更多类似决策。1987年，瓦杰洛斯决定向全世界无偿提供一款叫做“伊维菌我素”的药物，用于治疗“河盲症”。这种病主要在非洲流行，感染者会产生皮肤瘙痒和严重疼痛，直到永久性失明，全球超过 1 亿人受到这种病的威胁，然而大多数非洲患者无力购买药物。
默沙东承诺捐赠伊维菌素
能够用新药做“慈善”，当然离不开强大研发实力的支撑。
但对默沙东来说，成业研发，败业研发。
05药物安全风波
瓦杰洛斯卸任后，和世纪之交的其他药企一样，默沙东开始面临专利悬崖，发展逐渐陷入瓶颈。这一时期，制药巨头们纷纷加速并购，比如阿斯特拉和捷利康、葛兰素威康和史克必成、辉瑞和华纳兰伯特，赛诺菲与安万特……默沙东是个例外。
“独善其身”的代价是：2000年，默沙东的药品销售额被辉瑞和葛兰素史克超过，第一次掉下冠军宝座。
颓势持续延续，排位越来越靠后，到了2009年，默沙东只能排到第七位，不仅远远不如辉瑞和葛兰素史克，赛诺菲、诺华、罗氏和阿斯利康也跑到了前面。
屋漏偏逢连夜雨，2004年，默沙东重磅药物罗非昔布因安全性问题退市，公司声誉一蹶不振。
罗非昔布被广泛用于关节炎、成人锐痛和痛经，退市之前的2003年，单品销售额高达25亿美元，全球有超过8000万患者服用。2003年， FDA披露：在罗非昔布和安慰剂临床对照的试验中，罗非昔布组心肌梗死和脑卒中的发生率高达3.5%，安慰剂组发生率仅1.9%。
2005年8月21日，英国《星期日泰晤士报》报道，罗非昔布可能导致全球60000人死亡。
如此大的药物安全事件世所罕见，诉讼浪潮席卷了默沙东。美国国会展开调查，默沙东花费了大约50亿美元的赔偿金，FDA也被指控存在过失。
在默沙东为诉讼焦头烂额的时候，大分子生物药的时代，已悄然来临。
06PD-1之光
在美国北部的马萨诸塞州，冬天大雪常常不期而至。2009年的这天，一位年轻的科学家冒雪出门，往实验室走去。他叫格雷格卡文，一路心情不算太好。
马萨诸塞州的冬天
格雷格卡文是个不折不扣的“倒霉蛋”。从麻省理工拿到博士学位后，他入职的第一家公司在一年后倒闭。他转而去了欧加农公司，参与一个叫做“PD-1”的辅助项目，并且是该抗体项目专利的主要撰写人。很快，项目组验证了PD-1的作用，打算把它做成肿瘤药。
倒霉的是，2007年，就在这款PD-1进入临床申请时，欧加农公司突然被先灵葆雅收购了。先灵葆雅并不看好PD-1，直接将其束之高阁。
等到先灵葆雅想起格雷格卡文的时候，留给他开发PD-1的时间却不多了。
时间转眼到了2009年，排名不断后退又深陷诉讼的默沙东穷则思变，终于不再坚守独善其身的道路，也加入了“买买买”的行列。
默沙东收购了先灵葆雅，合并后销售额几乎翻番，从274亿美元一跃而至460亿美元，重新回到了全球前三。
进了大厂的格雷格卡文却开心不起来——默沙东依然看不上PD-1。
二进冷宫后，PD-1还被贴上了“可认领”的标签：哪家公司愿意，出个价直接领走。
还好，PD-1没能卖掉，格雷格卡文也没离职。因为只要再过一年，格雷格卡文就会否极泰来。
2010年，百时美施贵宝的的一款PD-1药物“Opdivo”横空出世，展现出对肿瘤的极高疗效，这就是大名鼎鼎的“O药”。
各家药企羡慕不已，默沙东更是拍断了大腿：曾经有一个机会摆在眼前，自己却没有珍惜！赶快去库房角落翻一翻，谁还没有个PD-1呢？
在最短时间内，默沙东组建了 “研发火箭小分队”，将研发精锐全部派出，由格雷格卡文主导。2014年，默沙东的“Keytruda”上市，在药品销售排行榜上一骑绝尘，每年销售收入超过百亿美元。2015年，91岁的美国前总统吉米·卡特罹患黑色素瘤，被K药治愈，更让K药名声大噪。
k药目前的适应症超过20个，并在持续开展临床试验，大有成为新一代“药王”之势。K药让默沙东缓慢回血，但要重回巅峰，仅凭一个K药远远不够。另一方面，K药在全世界遭遇到严峻的挑战，在中国，包括恒瑞、百济神州、君实在内的国内企业也在不断冲击K药的地位。
如今，默沙东在全球 140 多个国家和地区拥有 7 万名员工。在研发方面，默沙东的研发管线包括肿瘤、疫苗、抗感染、神经、心血管领域。销售方面，在失去冠军宝座的第20年，默沙东药品收入409亿美元，排名世界制药界第四。
不过，作为曾经的疫苗王者，默沙东在新冠上面的表现意外令人失望。至今，默沙东没有拿出过一支新冠疫苗。
从1668年到21世纪，历经几个世纪风霜，王冠能否再度摘回？要看默沙东自己了。
参考资料
1. 瓦格洛斯《医药、科学与默克公司》，2006年，机械工业出版社；
2. 梁贵柏《新药的故事》，2019年，译林出版社；
3. 汪尔佳：百年老店默克公司(一)：现代药物发展的缩影；
4. https://www.msd.com/company-overview/history/；
5. Merck，pipeline，https://www.merck.com/research/pipeline/MerckPipeline.pdf；
6. FDA，www.fda.gov；
7. 公众号“冯仑风马牛”2018年7月24日文章：《有良心的疫苗企业，都在做什么？》
文 | 张铃