动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑积水的发病机制
黄禹菡 赵春光 翻译 刘志勇 校对
摘要：脑积水是动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)的一种常见并发症，且据报道可导致神经系统1预后不良。本综述总结了aSAH后脑积水发病机制中所涉及的分子和细胞机制及其治疗策略。出血后慢性脑积水的各种机制，包括脑脊液（CSF）动力学的改变、血液代谢物造成蛛网膜颗粒的堵塞以及脑室系统内的粘连。关于引起 aSAH 后慢性脑积水的分子机制，我们广泛回顾了转化生长因子β/SMAD 信号通路、紧张素-C的上调、脑脊液炎症因子分泌过多、全身炎症反应综合征和免疫调节障碍的动物研究和临床试验。为了确定理想的治疗策略，我们讨论了手术夹闭组和血管内弹簧圈组之间的分流依赖性脑积水的预测因素，还评估了其他手术干预的有效性和安全性，包括内镜切除脑室内出血灶、放置脑室外引流、使用脑室内或脑室内纤维蛋白溶解以及内镜下三脑室吻合术治疗aSAH后的分流依赖情况。然而，最佳治疗方法仍存在争议，需要进一步研究。更好地了解 aSAH 发生后急性和慢性脑积水的发病机制，将有助于治疗方法的发展改进，并改善预后。
关键词：脑动脉瘤、蛛网膜下腔出血、脑积水、分流、发病机制、炎症
1.介绍
动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)仍然是一种致死性疾病，其特征是显著的高死亡率和幸存者高致残率。脑积水是 aSAH后常见的并发症，分为急性（SAH后0-3 天）、亚急性（SAH 后4-13 天）或慢性（SAH后14 天）。急性脑积水需要放置外脑室引流(EVD)以减少动脉瘤出血后的有害的继发影响，高达 48%的EVD患者需要脑室腹腔(VP)分流置入术。据报告，9-64%的 aSAH 患者发展为慢性脑积水；放置分流系统可以改善 aSAH 的临床预后。早期使用 EVD 的脑脊液（CSF）引流降低了脑脊液中凝血产物和蛋白质的含量，从而降低了脑脊液流通通路中阻塞的发生率。然而，长期使用 EVD 可能使 aSAH 的治疗复杂化，增加脑膜炎和/或脑室炎的风险，这不仅影响患者预后，还增加患者出现分流依赖的可能性。需要注意的是，与放置分流相关的并发症很常见，包括脑出血、分流功能障碍、引流过度和感染。
aSAH后慢性脑积水发生发展的机制有多种，包括脑脊液动力学的改变、血液分解产物造成蛛网膜颗粒阻塞和脑室内的粘连。先前评估与 VP 分流相关因素的研究发现，脑积水的预测因素包括年龄、女性、高血压史、初始计算机断层扫描(CT)扫描评分较高、初始格拉斯哥昏迷评分（GCS)评分较低、入院时Hunt&Hess分级较高、蛛网膜下腔出血量、脑室内出血(IVH)、住院并发症（包括肺炎、脑炎、血管炎、血管痉挛和缺血性卒中）、入院时较大的第三脑室直径、拟交感神经药物的使用史、低钠血症、后循环内的动脉瘤位置；长时间EVD、动脉瘤治疗方式和动脉瘤大小及分流依赖性脑积水。
据报道，aSAH 后的慢性脑积水会导致神经预后不良和严重认知障碍，这在我们的病例中也有发现（图 1）。根据患者发生分流依赖型慢性脑积水的风险对aSAH患者进行分层的预测模型的开发极为重要。来自这些模型的数据可以为神经外科医生提供指导，使高危患者更早地用分流系统取代EVD，这与EVD感染的发生率更低，住院时间更短，治疗成本更低，功能结果更好相关。相反的是，分流依赖风险较低的患者可以接受更积极的EVD拔除方案。极少文献描述了这样的评分系统。
SAH发生后，有证据表明蛛网膜下腔的广泛纤维化可能是慢性脑积水发展的一个重要原因。aSAH后软脑膜出现快速的炎性细胞反应，在最初的24小时内以多形核细胞为主，之后以单核细胞为主。这些炎症细胞分泌细胞因子，而细胞因子通过作为纤维的有丝分裂原和趋化剂来触发纤维增殖反应。据报道，炎性细胞因子和生长因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1、IL-6、血小板衍生生长因子(PDGF)和转化生长因子(TGF)-β在aSAH急性期上调。凝血素也通过 aSAH 患者的脑脊液中的凝血级联反应释放。据报道，凝血酶、TGF-β 和 PDGF 促进培养中人软脑膜细胞增殖，注射脑 TGF-β 的小鼠出现脑积水。
2.转化生长因子及其拮抗剂
出血后凝血产物伴有软脑膜和蛛网膜颗粒纤维化，可能减少了脑脊液循环，抑制脑脊液吸收，减少排水， 从而导致脑积水的发生发展。TGF-β 的三种哺乳动物亚型(TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3)是小分泌同源二聚体信号蛋白。它们协调和控制各种细胞过程，包括细胞增殖和分化、细胞凋亡、迁移、伤口愈合、血管生成、免疫细胞功能、细胞外基质的维持以及许多不同类型细胞的其他功能。在中枢神经系统(CNS)中，这三种亚型均由胶质细胞和神经元细胞产生。TGF-β家族可以通过结合细胞表面的两种丝氨酸苏氨酸激酶受体（TGF-β-1 和TGF-β-2型受体）来介导信号传导，诱导 Smad2/3和 Smad4转录因子磷酸化和活化，启动多个细胞内信号转导，并发挥促纤维化效应。TGF-β1 亚型是中枢神经系统中最丰富的细胞因子，目前认为其在脑损伤和调节中枢神经系统发育中发挥关键作用。TGF-β1 还可以激活多种下游细胞内信号通路以发挥各种细胞效应，包括 Rho/Rho 相关的螺旋形成蛋白激酶(Rock)通路、蛋白激酶 C(PKC)-8通路和 Ras/有丝分裂原激活蛋白激酶/Erk1/2通路。各种器官的纤维化反应是一个高度复杂且多方面的过程。TGF-β1/Smad/结缔组织生长因子(CTGF)途径参与多种纤维化疾病的发病机制。据报道，aSAH 后的脑脊液中的 TGF-β1 水平较高，特别是脑积水患者，这意味着它可能在蛛网膜下腔纤维化和慢性脑积水的发病机制中发挥作用。CTGF 是多种细胞中TGF-β1/Smad 信号传导的主要下游调节因子，是 TGF-β1在各种组织中促纤维化作用的重要放大器。aSAH 后 CTGF 表达也显著增加。在实验性aSAH模型中，脑脊液中TGF-β1浓度和脑室周围脑组织中TGF-β1蛋白水平均显著升高。免疫荧光研究表明，神经胶质细胞主要与TGF-β1在 aSAH 后的实质组织中的表达有关，特别是在室管膜下区域。该研究描述了 TGF-β1 在脑脊液中的双峰反应。第一个 TGF-β1峰值基本上是外源性的，源于 TGF-β1在血小板中的过量储存，这些TGF-β1可被aSAH 后的血小板脱粒释放。第二个 TGF-β1 峰主要为内源性来源，其中TGF-β1 作为炎症细胞和血小板的化学吸引剂，并与其他细胞因子相互作用，进一步促进脑脊液和脉络丛中 TGF-β的激活，并通过竞争抑制来抑制下游信号通路。
部分转化生长因子-β-1拮抗剂和转化生长因子-β-1信号通路抑制剂减轻慢性脑积水并改善大鼠aSAH模型的行为结局。核心蛋白聚糖是一种富含亮氨酸的小分子细胞外基质蛋白多糖，对转化生长因子-β1/smad/ctgf轴有明显的抑制作用，具有抗纤维化作用。核心蛋白聚糖通过与TGF-β形成复合物，中和和抑制转化生长因子-β的功能，从而发挥天然的拮抗作用。核心蛋白聚糖还通过竞争性抑制转化生长因子-β受体的激活，抑制下游信号通路。几项研究表明，核心蛋白聚糖在抑制损伤后多种组织和器官(包括大脑和脊髓)的纤维化反应中具有治疗作用。在动物实验中，核心蛋白聚糖减轻了中枢神经系统胶质瘢痕的形成及大鼠椎板切除术后硬膜外纤维化，并有效地抑制了出血后慢性脑积水的发展。作为一种小分子肽和转化生长因子-β1的竞争性拮抗剂，这种肽可以很容易地穿越血脑屏障，对蛛网膜下腔纤维化和慢性脑积水具有保护作用，这在aSAH大鼠模型中得到了证实
TNC(tenascin-C，TNC)是一种基质细胞蛋白，在正常生理条件下，在成人组织中的表达极低。TNC调节细胞表型，促进肌成纤维细胞的迁移和增殖以及神经炎性级联反应。TNF-α、IL-1、PDGF和TGF-β等多种促炎和抗炎细胞因子和白细胞介素可上调肿瘤坏死因子的表达。血清和脑脊液中TNC的上调与入院时的神经系统的分级较差、CT扫描出血量较多以及ａSAH后的症状性血管痉挛有关。TNC可能通过增加I型和III型胶原的合成来激活软脑膜细胞增殖，促进组织纤维化。在临床前研究中，报道称TNC通过激活丝裂原活化蛋白激酶和核因子-κB参与了aSAH后神经细胞凋亡和血脑屏障的破坏。TNC可能参与了aSAH后血脑屏障的破坏、神经元凋亡和脑血管痉挛。因此，TNC可能导致软脑膜胶原合成和纤维化，以及脑损伤，脑实质体积减少，继而导致随后的脑室扩大，慢性脑积水，这与人类脑脊液研究的结果一致。aSAH后48-72小时内软脑膜胶原合成的诱导与aSAH后前3天脑脊液中TNC浓度的最高升高是一致的。
3.aSAH后SIRS
蛛网膜下腔出血可引起全身炎症反应综合征(SIRS)，这一过程涉及免疫细胞、炎症、凝血、交感肾上腺激活、内皮细胞激活和功能障碍之间的复杂相互作用。这一复杂的过程导致了促凝血反应、组织低灌注、微血栓形成和微循环受损，最终导致多器官衰竭。aSAH后儿茶酚胺释放到体循环可能导致心律失常和神经源性肺水肿。临床上，SIRS的定义是存在以下两种或两种以上情况：体温<36或>38℃，心率>90次/分，呼吸频率>20次/分钟，白细胞计数<4000或>12,000/mm3。这种反应产生高水平的循环细胞因子，如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α，它们是全身性炎症的关键介质。临床表现包括发热、白细胞增多、心动过速和呼吸急促。据报道，超过一半的患者入院时出现SIRS，63-85%的患者在aSAH后4天内出现SIRS。SIRS与较差的Hunt&Hess评分以及更大概率的aSAH相关。SIRS也是血管造影性血管痉挛、全身并发症、不良预后和死亡的独立预测因子。有趣的是，在一组分级良好的aSAH患者中，夹闭治疗的全身炎症反应综合征评分明显高于弹簧圈栓塞治疗。
炎症性生物标志物与血管痉挛、迟发性脑缺血和不良预后相关。在临床研究中，未能证明抗炎剂如乙酰水杨酸、非甾体抗炎药、类固醇、一氧化氮供体和免疫抑制剂是有益的。值得注意的是，这一领域还没有任何设计良好或控制良好的临床试验。因此，目前还没有干预措施被批准用于治疗 aSAH 后的神经炎症。有趣的是，研究表明， 使用多模式监测方法可能有助于开发针对 aSAH 后炎症级联反应不同方面的治疗方法。最后，观察抗炎药对分流依赖的影响也许会是一件有趣的事。
5.aSAH后的免疫功能障碍
最近出版的文章中描述了aSAH后的免疫反应。aSAH后，全身IL-6水平迅速升高，而IL-10水平下降。中性粒细胞在大脑和血液中均增加，反映了aSAH后的局部和外周炎症。脑内促炎症单核细胞24小时内水平高于1周后该细胞水平。对aSAH小鼠模型的研究显示，该模型星形胶质细胞和小胶质细胞活性增加，并出现严重的运动障碍，这与caspase-3阳性凋亡神经元的百分比增加有关。对人类外周血液样本中基因表达谱的分析表明，aSAH后，淋巴细胞反应抑制，单核细胞活性增强。aSAH诱导了先天免疫细胞的早期脑内浸润和外周激活。此外，aSAH后一周可见小胶质细胞和星形胶质细胞激活。从本质上讲，aSAH导致全身炎症反应综合征(SIRS)，免疫细胞是潜在的早期和上游治疗靶点。
除了卒中相关的SIRS，免疫失调在脑损伤和恢复中也起着重要作用。例如，缺血性卒中后脾脏收缩，激活外周免疫反应，这可能会加剧正在进展的脑损伤。中性粒细胞与淋巴细胞和血小板与淋巴细胞的比率分析揭示了aSAH后的早期状态。虽然越来越多的数据表明出血性卒中后的外周免疫失调可能在脑损伤的发病机制和预后中起重要作用，但其中大脑和免疫系统之间相互作用的细节仍不清楚。
6.aSAH后脑脊液的炎症依赖性高分泌
aSAH治疗后分流依赖率为17.2%~31.2%。aSAH诱发脑损伤的四种病理生理学机制是急性梗阻性脑积水、IVH产生的占位效应、邻近脑组织中SAH相关的细胞毒性血液降解产物和慢性脑积水(图2)。急性脑积水需要EVD治疗，但使用EVD可能导致慢性脑积水。当慢性脑积水进展时，EVD无法撤除，可能需要进行永久性分流。因此，清除脑室中的血块已成为一个主要的治疗目标。据报道，修正的Graeb评分(IVH和急性脑积水的定性测量)是与aSAH后分流依赖关系良好的最简单的模型；修正的Graeb评分高于12分，识别高危患者特异性高达85%。EVD已被推荐用于急性脑积水的IVH病例，但其特点是频繁的凝块阻塞和与长时间引流相关的感染风险。此外，EVD替代可能会影响分流依赖的风险；每天较大的脑脊液引流量和较长时间的EVD都与分流依赖相关。需要进一步的研究来开发一种循证的EVD管理策略，将分流依赖的风险降至最低。
脑室内纤溶(IVF)d 使用，如重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)或尿激酶，已被引入以克服EVD的上述问题，并已证明此方法在特定病例中是有益的。最近的Clear III研究比较了阿替普酶和生理盐水冲洗在血栓清除IVH中的术后结果，发现，尽管阿替普酶与较低的死亡率相关，但患者功能预后并没有实质性的改善，大多数幸存者都是严重残疾。尽管AHA/ASA指南声称内镜手术治疗IVH的疗效尚不确定，但已有多项研究报道了其疗效。1970年至2013年间发表的一项对随机对照试验(RCT)和观察性试验的荟萃分析显示，与IVF方法相比，应用内镜方法和EVD可以减少分流依赖性，缩短ICU住院时间。在另外几项研究中，Longatti等人和Chen等人进行了内镜下IVH排空术，发现内镜方法有效地减少了对分流的依赖，并有更好的预后。在Oertel等人的研究中，有34名患者接受了内镜第三脑室造口术(ETV)治疗IVH引起的梗阻性脑积水，与EVD相比，ETV是一种安全的治疗选择，感染风险更低，分流依赖性更少。最近进行的一项随机研究和个体患者数据荟萃分析表明，与单独使用IVF相比，IVF加腰椎引流治疗IVH可显著降低分流依赖性。
然而，这些研究大多集中在原发性脑出血和脑内出血患者，因此以此对合并脑内出血的aSAH患者进行概括性研究可能是不合适的。在继发于aSAH的IVH中进行IVF的随机试验是必须的。一项处于第三阶段开放标签RCT研究（FIVHeMA）最近被启动，以比较aSAH中IVF加EVD与标准治疗(即仅EVD)的差异。该研究计划将440名患者纳入EVD+IVF组，与单独使用EVD组相比，EVD+IVF组的功能改善率提高了10%。要获得这样的样本，需要进行多中心试验。到目前为止，法国已有17个研究地点同意参与。先前的一项研究表明，在血管内治疗的aSAH患者中，IVF既不能减少永久性分流依赖，也不会影响功能预后。尽管IVF对IVH的消退有明确的影响，但与ICH相比，aSAH中其效果似乎较差。也有研究表明，脑池内纤溶降低了aSAH后48小时基底池血肿的发生率，并显著降低神经预后不良的患者和分流依赖者的比例。
尽管脑室内的血块溶解了，但血液分解产物仍会进入实质，可能会对大脑的功能结构产生不利影响；较小的血块可能会阻塞血管周围(Virchow-Robin)间隙，进而阻塞淋巴系统，从而对脑脊液/间质液(ISF)流动造成不利后果。这些凝块，以及血管周围空间的血细胞和血液分解产物，破坏了脑实质一侧的血脑屏障的稳定性，并在功能上削弱了神经血管单位。这可能导致血清蛋白在ISF中的进一步调节，特别是在血管周围间隙，进一步加重对神经元微环境的不利影响。最后，蛛网膜下腔颗粒必须应对含有这种“血液、细胞和蛋白质混合物”的ISF，导致颗粒阻塞和功能不全，继而形成恶性吸收性脑积水。鉴于我们需要对CSF和ISF的生理和病理生理清除有了更多的了解，如果我们要成功地治疗这种严重类型的中风患者，就需要对我们目前治疗IVH的治疗策略进行批判性的讨论和重新评估。
7. 内镜下IVH清除
内镜下IVH清除在某些情况下是有用的。虽然已发表的一系列研究显示内镜IVH去除的详细结果与IVF相似，但没有随机试验证明这种方法比EVD+IVF或单独EVD更优越。尽管弹簧圈结扎联合内镜IVH治疗aSAH已被证明是安全有效的，但考虑到内镜IVH去除的技术要求，还需要证据证明其优于EVD+IVF，才能被广泛采用。这可以在杂交手术室中进行，多学科团队在内镜下IVH去除之前或之后进行干预。杂交手术室使这两种治疗方法能够在不需要转移病人的情况下进行，从而最大限度地减少了两种模式之间的过渡时间。此外，术中锥束CT可以用来确认减压是否足够和记录残余IVH的体积(并且可以确定是否需要额外的IVF)。另一个令人担忧的问题是血管内治疗患者出现与EVD相关的出血并发症。大多数最近的文献支持血管内治疗期内EVD置入的安全性。在最近一项对13项研究的荟萃分析中，评估了516名接受抗血小板治疗的患者和647名未接受抗血小板治疗的患者，在血管内治疗急性破裂的颅内动脉瘤期间接受脑室造口和抗血小板治疗的患者增加了EVD相关出血的风险(20.9%比9%)，尽管这些出血大多很小，没有症状。在患者进行需要抗血小板治疗的血管内手术前进行EVD时，患者出血的风险被降至最低。最近的一篇论文支持了这以一观点，即栓塞前进行EVD不会增加出血并发症，并与出院时更好的功能预后相关。在这项研究中，与双重疗法相比，单一抗血小板疗法的大出血发生率较低(7%比1.7%)。
8. 弹簧圈vs夹子夹闭及其与分流依赖性的关系
尽管治疗方式(手术夹闭还是血管内弹簧圈)对分流依赖性的影响仍然存在争议，但据推测，开放手术可以冲洗和清除蛛网膜下腔凝块，从而降低慢性脑积水的可能性。一些研究表明血管内治疗与aSAH患者慢性脑积水的发生独立相关。然而，其他研究表明，与手术夹闭后相比，血管内治疗后慢性脑积水的发生率显著降低。通过传统翼点入路加蛛网膜剥离的手术夹闭可能会直接改变脑脊液的血流动力学和吸收。在一项对839例ASAH患者进行的回顾性研究中，血管内弹簧圈与Fisher 2级患者分流依赖的风险降低(2%比13%夹闭组，p=0.043)相关，而手术夹闭降低了Fisher 4级ASAH患者分流依赖的可能性(23%比44%，p=0.004)。在另一项包括1448名aSAH患者的回顾性研究中，显微手术夹闭与单纯放置弹簧圈相比，慢性脑积水的风险增加了两倍。其他研究报告手术夹闭组和弹簧圈组之间分流依赖型脑积水的预测风险没有显著差异。此外，日本的一个由566名接受aSAH治疗的患者组成的多中心aSAH数据库显示，接受夹闭术的患者比接受血管内弹簧圈治疗的患者发生分流依赖的频率要高得多(30%比16%)。最后，另一个包含10,899名aSAH患者的大型数据库(包括6593名接受夹闭术的患者和4306名接受弹簧圈治疗的患者)报告说，两种手术中VP分流术的发生率相似(9.3%比10.5%)。然而，很难解释这些复杂的数据。以前的文献不能提供关键因素来确定分流治疗的必要性和EVD脱机的决定因素，因此分流依赖型脑积水的风险在不同手术组之间有显著差异，这可能可以被认为是分流阈值的可变性。
一些外科技术已被证明可以降低分流依赖的风险。对终板和Liliequist膜进行串联开窗手术可以减少手术切除或搭桥术后的分流依赖性(17.9%vs.3.2%)。此外，脑池内纤溶已被证明可以减少aSAH后分流依赖性并改善功能预后。同样，由于这些技术在研究中通常没有量化，有必要进行进一步的分析和研究以验证治疗效果。这可能意味着动脉瘤应该按照神经血管团队的指示进行治疗，无论是血管内治疗还是显微治疗。IVH、SAH和脑积水的治疗(例如分流术、IVF和脑池内纤溶)可以单独考虑。然而，当选择显微手术夹闭时，可以考虑去除IVH，使用终板和Liliequist膜的串联开窗，以及使用脑池内纤溶，以期减少随后的分流依赖。
9.结论
综上所述，aSAH后分流依赖型脑积水的发生是多因素的。多种细胞信号通路和炎症反应均参与其发病机制。这篇综述概述了有关aSAH后慢性脑积水的临床、分子、预后和治疗方面的最新知识。最近的文献表明，在急性期长期使用EVD可能会导致随后的脑积水。因此需要对EVD治疗过程进行标准化，以减少分流依赖性。虽然腰椎引流和IVF可以减少分流依赖，但这些仍然需要进一步的验证。对于这种致死性的疾病，我们一直没有理想的治疗方法，这表明需要针对这些潜在机制的治疗策略。了解与aSAH后脑积水发展相关的危险因素和分子病理生理学有助于神经外科医生确定针对这些因素的干预措施。
中南大学湘雅医院
重症医学科