判断靶向药起效的新办法，基因突变比例来帮忙
靶向药物已经成为晚期肺癌治疗的中流砥柱。一二代的EGFR突变的靶向药物耐药后（比如出现了T790M突变），使用奥希替尼的效果如何呢？新的研究提示我们，有一个简单的指标就可以预测：EGFR新出现的T790M突变和原始突变的比例。这是怎么回事呢？今天小编就给大家解读一项最新研究。
肿瘤的异质性让我们难识其真面目
肿瘤患者在确诊后，第一步会先检查是否存在转移，以及有没有手术治疗的机会。第二步是提取肿瘤组织样本进行病理检查，接下来会根据需要对提取的样本进行基因检测。检测的目的是找到肿瘤的驱动基因突变，为患者后续的治疗方式提供参考。
图1.肿瘤的异质性
由于肿瘤组织的异质性，肿瘤病灶内并不是完全相同的癌细胞群，而是不同的位置分布了不同的癌细胞群落。所以我们穿刺到的肿瘤组织样本难以代表肿瘤的全貌，即使采用高通量测序技术，也只能了解肿瘤基因突变全貌的一部分，无法了解全部真相。所以基因检测报告会再三说明：“本检测报告只对送检的样本负责”。
肿瘤组织基因突变丰度和治疗效果相关
虽然目前检测技术受限，但基因检测仍是靶向治疗的方向标，对于患者的后续治疗有重要意义。在基因检测报告中有一项基因检测丰度，也就是送检的样本中存在某个基因突变的比例。
一般而言，基因突变的比例越高，针对这个基因进行的靶向治疗效果越好，但这并不是绝对的。基因检测报告的基因突变丰度数值，对于治疗究竟有没有实际指导意义呢？来自日本的一项研究给了我们启示。
这项研究纳入了2016年3月至2018年3月期间，111名经EGFR一代或二代靶向药物治疗的肺癌患者。这些患者中有60名提取了肿瘤组织样本，其中38名患者的样本可以进行相应的基因检测，基因检测技术用的是数字PCR。
首先，检测患者的EGFR基因的T790M突变和原始突变的情况（原始突变为EGFR基因的19号外显子缺失突变或L858R突变），接下来将T790M的数值除以原始突变，就获得了T790M突变的相对丰度比值，总体平均的比值是0.3643。
如果患者的T790M相对丰度比值较高(平均0.395)，那么后期使用奥希替尼时治疗效果较好，可见病灶完全消失（CR）或缩小程度超过30%（PR）。如果T790M相对丰度比值较低(平均0.202)，那么后期使用奥希替尼治疗效果不佳。
图2.T790M突变相对丰度比值高，奥希替尼治疗效果好
如果看这些患者的在无进展生存期，二线使用奥希替尼达到了部分缓解或完全缓解，则中位无进展生存期为446天。如果出现了病情进展或病情稳定，则中位无进展生存期为77天，整体上差了近6倍。
图3.患者使用奥希替尼的无进展生存期
研究者希望能找到一个T790M/原始突变的标准比值，如果超过这个比值，那么患者使用奥希替尼效果好，低于这个比值效果就差。于是设定了0.35的相对比值，但是数据分析没统计学差异（如图4）。因为该研究里患者数较少，有可能需要更多患者的数据才能得出结论。
图4.T790M相对比值0.35不能区分出患者靶向治疗的受益情况
基因检测结果并非“绝对真理”
这项研究的局限性在于：基因检测技术用的是数字PCR；只是检测了EGFR第一代或第二代靶向药物耐药后，EGFR基因T790M突变的情况；对于其他耐药基因突变的情况并没有检测。这些因素会影响整体的数据分析。
最后，研究者还回顾了其他研究，在血液样本进行的液体活检结果也表明：如果T790M突变的相对丰度较高，那么患者使用第三代靶向药物的潜在获益可能会较好。
虽然还需更多研究证明基因突变的丰度数值与后期治疗效果和生存获益存在一定的关联，但值得我们思考的还有很多。
1.如果基因检测没有发现T790M突变，一般认为没必要换用三代药物，而不考虑患者病情已经进展的现实情况。那么，假设患者的肿瘤细胞里本来有T790M突变，但是却因为取样误差没有测出来呢？
2.假如取样检测到了T790M突变，但是相对原始EGFR基因的驱动突变的相对丰度，比值非常低。那么是否有必要立即换用第三代靶向药物呢？这种情况的患者，有可能是可以继续从第一代或第二代靶向药物受益的。
基因检测就像是GPS导航，帮助医生为患者制定最佳治疗路径。我们使用和信任它，但是也不能回避它所存在的问题。在临床治疗中，我们必须将基因检测结果与患者症状、影像学检查综合起来分析判断，因为基因检测结果并非“绝对真理”。
参考文献：Motohiro Tamiya，et al., The ratio of T790M to EGFR‐activating mutation predicts response of osimertinib in 1st or 2nd generation EGFR‐TKI‐refractory NSCLC, Sci Rep. 2021 May 5;11(1):9629.
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