早读 | 非小细胞肺癌新辅助免疫疗法的专家共识，九大要点总结！
对于可切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者，可以考虑术前使用新辅助免疫疗法或不使用铂类化学疗法。
当程序性死亡1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂杀死肿瘤时，需要抗原呈递细胞（APC），以便宿主T细胞可以识别肿瘤细胞。通过阻止PD-1 / PD-L1与抑制性抗体的相互作用，免疫疗法可使活化的T细胞释放细胞因子，穿孔素，颗粒酶等杀死肿瘤细胞。就所涉及的机制而言，当肿瘤体积相对较大时，APC承担相对较大的抗原负荷，从而引发更强的抗肿瘤T细胞反应。因此，新辅助免疫疗法理论上可能比辅助免疫疗法更好，并且可能产生更大的生存长期利益。临床前研究支持这些假设。与辅助免疫疗法相比，新辅助免疫疗法可延长中位生存时间，并提高生存率。
CheckMate-159是一项Ⅱ期临床试验，评估了在可切除的Ⅰ–ⅢA期NSCLC中采用两周期纳武单抗单药治疗的术前新辅助免疫疗法的安全性和可行性。研究表明，新辅助性尼武单抗单药治疗是安全、可耐受且有效的。主要病理反应的发生率为45％。Ⅱ期临床试验TOP1501旨在评估另一种术前新辅助免疫疗法，即帕博利珠单抗单药治疗的两个周期，对ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的安全性和可行性。还发现这种单一疗法是安全有效的。MPR率为28％，高达80％的患者病理缓解率≥50％。PD-L1抑制剂的LCMC3 Ⅱ期临床研究表明，在ⅠB-ⅢA期NSCLC患者（加上部分ⅢB期患者）中，发现两周期阿替利珠单抗单药治疗耐受性良好，并且预后良好。MPR率为19％，病理完全缓解（pCR）定义为无残留存活肿瘤5％，MPR与PD-L1表达无关。
新辅助免疫疗法联合化疗与在交叉试验比较更高的MPR和更长的OS。旨在研究以四个周期的阿替利珠单抗单药治疗加卡铂加白蛋白结合的紫杉醇的术前新辅助免疫疗法在ⅠB-ⅢA期NSCLC患者中的安全性和有效性，结果表明该治疗方案是可行，可耐受的，并且有利。MPR为50％，pCR达到21.4％。NADIM研究于2019年在ASCO上进行，旨在评估ⅢA期（N2或T4N0）NSCLC患者以三周期尼古鲁单抗联合卡铂+紫杉醇的形式进行术前新辅助免疫治疗的安全性和疗效，结果令人鼓舞。在90％的患者中，MPR为83％，pCR为71％，肿瘤分期降低。目前，所有Ⅲ期临床试验的实验组都包括采用PD-1 / PD-L1抑制剂的新辅助免疫疗法以及基于铂的双线化疗。
对于可切除的IB-IIIA期NSCLC患者，可以考虑在术前使用新辅助免疫治疗，或不进行铂类化疗。
共识二
没有证据表明分子标志物能够一致地预测新辅助免疫疗法的疗效，因此基于生物标志物的选择不是必不可少的。但是，在具有潜在负面因素（例如表皮生长因子受体（EGFR））-敏感突变/ ALK融合的患者中，应使用新辅助单药免疫疗法。
KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究表明，在PD-L1高表达或阳性患者中，派姆单抗单药治疗优于标准化疗。PD-L1表达越高，患者从单药免疫治疗中获得的效益就越高。
因此，指南始终建议将PD-L1作为接受免疫疗法的突变阴性NSCLC患者的辅助诊断。IMpower110研究还显示，在肿瘤细胞和/或间质细胞（TC3 / IC3）中具有驱动突变型阴性NSCLC和高PD-L1表达的患者中，阿特珠单抗的单药治疗优于标准化疗。
帕博利珠单抗单药疗法用于先前治疗后有疾病进展的患者或患有MSI-H或错配修复缺陷的转移性实体瘤患者，这是该疗法的首个适应症生物标志物。
派姆单抗（抗PD-1）已获批准（EMA，FDA）用于一线治疗患有晚期或转移性癌症（使用Dako 22C3 IHC分析法检测PD-L1表达≥50％）的NSCLC患者，而对于二线治疗，PD-L1的表达必须≥1％。在一线和二线治疗中，纳武单抗（anti-PD-1）和阿替利珠单抗（anti-PD-L1）均已获得批准（EMA，FDA），但是PD-L1筛查仅对阿替利珠单抗是强制性的，补充的PD-L1诊断程序已批准用于NSCLC。目前，德瓦鲁单抗（anti-PD-L1）用于不可切除的ⅢA /ⅢB NSCLC，建议进行PD-L1测试。
除了PD-L1和MSI-H，肿瘤突变负担（TMB）也被认为是免疫治疗的潜在生物标志物。值得注意的是，TMB可以用不同的方式进行评估，并且作为连续变量。尽管对KEYNOTE-042和KEYNOTE-189试验的回顾性分析以及前瞻性研究CheckMate-227均显示，TMB不能有效预测单独的免疫疗法或免疫疗法与化学疗法联合作为晚期NSCLC的一线治疗的疗效，KEYNOTE-158结果显示，在先前治疗后有疾病进展或转移的患者中，TMB高的患者单药派姆单抗的疗效显着优于低TMB的患者。在此基础上，FDA批准了帕博利珠单抗单药疗法用于高TMB以及转移性实体瘤患者。
IMpower150试验是第一个Ⅲ期研究，旨在证明在晚期或转移性NSCLC的一线治疗，使用阿扎唑单抗联合贝伐单抗和化疗（紫杉醇和卡铂）与贝伐单抗联合化疗相比，在临床上有意义的PFS获益，且无论所有患者的PD-L1状态如何，均可以观察到PFS获益。然而，在表达T效应基因签名的患者中，PFS的益处更为明显，这表明可以预测接受T效应基因治疗后的临床反应。
新辅助nivolumab单一疗法或纳武单抗与易普利姆玛单一疗法治疗阶段组合时Ⅰ-ⅢA期NSCLC，患者获得完整/部分响应（CR / PR）中的溶液更高的基线PD-L1表达与获得稳定/进行性疾病（SD / PD）的患者相比，获得MPR的患者的基线PD-L1表达高于未获得疾病的患者。在LCMC3研究中，对患有ⅠB-ⅢB期NSCLC的患者进行了新辅助疗法阿替利珠单抗单药治疗。无论PD-L1的表达水平如何，均观察到病理缓解和MPR，而TMB与病理缓解和MPR无关。早期NSCLC的免疫疗法仍在研究中，并且在这种情况下的生物标志物也正在探索中。
如上所述，ICI可为突变阴性的NSCLC患者带来长期利益。因此，许多研究人员探讨了ICI是否也可以为具有驱动程序突变的NSCLC患者带来长期利益。
共识三
对于新辅助免疫疗法，建议进行2至4个疗程，每2个疗程后，应进行评估和评估以更新治疗方案。
新辅助免疫疗法的目的是提高临床分期及R0切除率并随后治疗亚临床微转移。短疗程的新辅助免疫疗法可能不足以使免疫疗法产生效果，但是如果免疫疗法的持续时间过长，肿瘤的进展可能会导致丧失手术机会，因此新辅助免疫疗法的持续时间非常重要。
临床前研究表明，原发性肿瘤的存在似乎是新辅助免疫疗法疗效的关键，并且该功效与新辅助免疫疗法后肿瘤切除的时机密切相关。为了预防耐药患者的病情发展，国际新辅助黑色素瘤协会（INMC）建议根据临床试验的周期长度，对黑色素瘤进行6至8周的新辅助疗法。
目前，新辅助免疫疗法对早期NSCLC的作用仅从Ⅰ/ Ⅱ期临床试验中获知，而没有大规模的Ⅲ期临床试验。CheckMate159，LCMC3和TOP1501中的新辅助单药免疫治疗进行了两个周期，并且在第一个周期后28-56天进行了手术。新辅助免疫疗法联合化学疗法（NADIM：Ⅱ期，N = 51）或两种检查点抑制剂（PD-1和CTLA-4）组合（NEOSTAR：Ⅱ期，N = 44）进行3到4个周期，然后进行手术新辅助治疗结束后3-7周进行了治疗。目前，新辅助免疫治疗在早期NSCLC中的作用仍未完全阐明，建议每两个周期复查一次，以评估肿瘤的缓解情况并更新治疗计划。但是，由于CT扫描或RECIST标准的预测价值较低，如果未发现远处转移，则如果仍可行的话，患者应进行手术切除。
总之，新辅助免疫治疗建议使用2至4个周期，建议每2个周期后进行重新评估以完善治疗方案。
共识四
新辅助免疫疗法的益处应通过正电子发射断层扫描（PET）计算机断层扫描（CT）结合血清肿瘤标记物和/或循环肿瘤DNA（ctDNA）负荷进行评估。
治疗后肿瘤缩小是新辅助治疗抗肿瘤活性的明确证据，客观缓解率是评估肿瘤缩小和抗肿瘤活性的重要指标。CT通常用于评估NSCLC患者对新辅助治疗的反应。CT对实体瘤的反应评估标准（RECIST）是NCT后NSCLC患者OS的重要预测指标。但是，41–45％的患者的组织病理学反应可能与CT评估不一致。
肿瘤炎症和间质性或纤维化成分的变化可能会影响CT结果，导致CT成像无法准确预测新辅助治疗后的组织病理学反应。当使用影像学检查时，通过连续测量这些患者的肿瘤大小变化来确定疗效，这有其固有的局限性。因此，可能需要结合代谢成像的常规成像来确定功效。一些研究者建议，PET-CT在评估新辅助治疗方面可能更有利，因为摄取18肿瘤中的F-氟代脱氧葡萄糖与增殖活性和剩余的重要肿瘤细胞数量密切相关。多项PET-CT研究表明，PET-CT可以有效评估新辅助疗法的疗效。尽管在PET-CT上对新辅助疗法的反应可能与预后的改善有关，但PET-CT在早期新辅助疗法中的作用仍需进一步探索。
此外，结合血清肿瘤标记物或ctDNA可增加肿瘤负荷评估的准确性。鉴于已经广泛报道了放射学和病理学反应以及假性进展之间的差异，这对于评估新辅助免疫疗法尤为重要。
总而言之，新辅助免疫疗法的益处优选与肿瘤标志物和/或ctDNA负荷结合通过PET-CT进行评估。但是，在将这些方法引入护理标准之前，需要对这些方法的准确性和标准化的需求进行更多的研究，尤其是对于ctDNA测量。
共识五
在新辅助免疫治疗的最后1周期后4–6周可以进行手术。
确定新辅助免疫治疗后的手术时机非常困难。对于新辅助化疗，早期手术可能导致严重的手术并发症，而延迟手术可能导致肿瘤进展。然而，就不良事件而言，新辅助免疫疗法与新辅助化学疗法不同。在确定新辅助免疫治疗和手术的最佳时间之前，重要的是要了解T细胞扩增周期，确定效应细胞发挥作用的最佳时间，以及在肿瘤切除术中对抗肿瘤免疫的影响最小的时间。在实验上，这可能是非常具有挑战性的，尽管最近的研究表明，可以通过系统的氘标记随时间测量人类抗原特异性T细胞应答，但仍需要进一步的基础和临床试验来确定最佳手术时机。
尽管早期NSCLC的新辅助免疫疗法的结果均来自c期临床试验，但它们仍具有参考价值。CheckMate 159，LCMC3和TOP1501包括两个新辅助单药免疫治疗周期，并且在第1个周期后28至56天（即免疫治疗结束后1-5周）进行手术。新辅助免疫疗法联合化学疗法（NADIM，NCT02716038）或两种免疫疗法（NEOSTAR）组合进行3至4个周期，新辅助免疫疗法结束后3–7周进行手术。
总之，建议在最后一个新辅助免疫治疗周期后4-6周进行手术。
没有确切证据表明新辅助免疫疗法会影响手术的进行或安全性。
新辅助免疫治疗后手术的发病率和安全性仍不确定。一些临床试验表明，新辅助放疗（NRT）或NCT后，手术是安全可行的，但是新辅助免疫疗法可能会导致组织粘连，从而增加手术难度。因此，对于新辅助免疫疗法是否会增加手术复杂性提出了适当的关注。目前，新辅助免疫疗法的Ⅰ/ Ⅱ期研究表明，新辅助单药免疫疗法引起的任何不良事件的发生率约为57％，≥3级的不良事件的发生率约为4.5–8％，完成率达到计划的手术率为78–100％，均与NCT和NRT相似。
NEOSTAR研究评估了新辅助免疫治疗后的手术难度和肺功能，结果表明，ICI对手术切除率和手术复杂性的影响较小，并且对围手术期结局没有不利影响。一项回顾性分析表明，对于转移性或不可切除的患者，新辅助免疫治疗后的肺切除术是可行的，R0率高，而手术可能具有挑战性，严重的并发症很少见。关于新辅助免疫疗法对外科手术的影响和安全性尚无明确结论，需要更多数据。
总而言之，根据现有数据，没有确凿证据表明新辅助免疫疗法会对外科手术或其安全性产生不利影响。
由于近年来ICI仅用于NSCLC的新辅助治疗，因此，目前的大多数结果来自Ⅰ/ Ⅱ期临床试验。新辅助单药免疫治疗的MPR范围在19–45％，而免疫治疗与新辅助治疗相结合的MPR波动在33~83％。这些研究都很小，结果还没Ⅲ期临床试验中得到了验证，并MPR与PFS和OS的关系还需要进一步确认。但是，免疫疗法带来了更高的MPR和手术切除率。新辅助免疫疗法的当前临床试验可以收集更多的标本以供进一步探索。
总之，在新辅助免疫治疗后，需要由专门的病理学家评估，记录和报告病理缓解。
共识八
对于非进行性患者的新辅助免疫治疗，可以在手术后恢复免疫治疗，并且可以维持1年。
PD-1 / PD-L1抑制剂已大大改变了晚期NSCLC的治疗策略。中国临床肿瘤学会（CSCO）指南建议，PD-L1表达阳性且驱动程序突变阴性的晚期NSCLC患者可以接受派姆单抗单药治疗，并且可以在疾病进展或35个周期（2年）后退出免疫治疗。无论PD-L1表达如何，肿瘤都没有驱动突变的晚期NSCLC患者可以接受派姆单抗单药联合化学疗法治疗4个周期，然后维持派姆单抗单药治疗共2年。CSCO指南还建议对Ⅲ期不可切除的NSCLC患者进行同期放化疗后的德瓦鲁单抗维持治疗1年。
鉴于晚期NSCLC和Ⅲ期不可切除的NSCLC中具有免疫治疗的经验，非进展性患者术后可恢复新辅助免疫治疗，并可维持1年。
共识九
可以提供免疫治疗或诱导化疗可切除的局部晚期非小细胞肺癌，考虑手术需要重新评估。
根据PACIFIC试验的结果，ⅢA / B期不可切除NSCLC的标准治疗方法是同时放化疗后采用durvalumab单药维持治疗。关于这些患者在诱导治疗后是否最好通过手术治疗尚存在争议。ESPATUE研究显示，某些Ⅲ期无法切除的患者可能会从诱导化疗或放化疗中获益：他们的T和N分期明显降低，且肿瘤手术可切除的降级率为44%。患者的特征达到平衡。
一项试验表明，对于晚期和/或转移性NSCLC，应考虑将IO化学疗法组合作为有效且耐受良好的新型治疗机会。尽管该试验是在IV期非小细胞肺癌患者中进行的，但ORR为38％（包括2％的CR率）非常显着，目前正计划进一步研究以评估在新辅助治疗中非小细胞肺癌早期阶段的治疗方案。
总之，对于无法切除的局部晚期NSCLC（尤其是在选定的N2和T4患者中），可以考虑采用化学疗法或不采用化学疗法的诱导免疫疗法，并且在肿瘤分期降低后，可以重新评估手术的可能性。在将该策略引入护理标准之前，应等待以OS为主要终点的随机Ⅲ期试验的结果。
END
主要文献：
1.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68:394–424.
2.Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 2016;66:115–32.
3.Molina JR, Yang P, Cassivi SD, et al. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clin Proc 2008;83:584–94.
4.Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:351–60.
5.Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;352:2589–97.
6.Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006;7:719–27.
7.Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2016;11:39–51.
8.Uprety D, Mandrekar SJ, Wigle D, et al. Neoadjuvant Immunotherapy for NSCLC: Current Concepts and Future Approaches. J Thorac Oncol 2020;15:1281–97.
9.NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet 2014;383:1561–71.
10.Lim E, Harris G, Patel A, et al. Preoperative versus postoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: systematic review and indirect comparison meta-analysis of randomized trials. J Thorac Oncol 2009;4:1380–8.