熔融缩聚合成聚酯新机理及应用领域取得系列进展
绝大部分商品化聚酯是通过二元羧酸和二元醇的熔融缩合聚合方式合成的，具有低成本、单体来源丰富且可完全转化、无需使用有机溶剂等优点。二元羧酸和二元醇的熔融缩聚基于可逆的酸醇酯化反应，其分子量控制同时受到热力学和动力学的影响。在热力学上，通过高温和高真空等手段将酯化反应产生的副产物水从体系中排出，从而可将其转化成不可逆反应。制约聚酯分子量的另一个因素是其动力学特点，即要求精确控制官能团等摩尔比进行反应。而在实际操作过程中很难实现精确的基团等摩尔比，即使反应起始时单体纯度达到很高，称量准确，在反应过程中也可能会因为单体蒸发或升华速率不同和各种副反应导致的羧基或者羟基的消耗而偏离等摩尔比。因此，传统的酯化方法获得的聚酯产物分子量仅有2~5 kDa, 要实现高分子量聚酯的合成，就必须实现反应过程中官能团的动态等摩尔比。
当前，工业合成中采用了另一种称为酯交换的方法，反应分为两步：(1)二元羧酸和稍过量的二元醇酯化形成羟基封端预聚物；(2)通过酯键和醇羟基的酯交换排出过量的二元醇单体，从而巧妙地解决了单体摩尔比不等的问题，因此能够获得高分子量聚酯，如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的工业生产。然而该酯交换方法要求使用低沸点的挥发性二元醇，从而使得酯交换出的二元醇如乙二醇能够通过蒸馏方法排出反应体系。因此，对于高沸点、低蒸气压的大分子二元醇如单体癸二醇、聚乙二醇(PEG)等，传统的酯交换方法无法充分地将其从高粘度的熔融体系中排出，从而无法进一步提高分子量。
基于上述问题，浙江大学朱蔚璞副教授团队开发出了一种新的聚酯缩聚方法：端羧基酯交换法(Carboxyl-ester transesterification, CET，如图1)。该方法中 采用过量的二元羧酸与大分子二元醇单体进行酯化反应首先生成羧基封端预聚物。之后，扩链过程通过预聚物分子链末端的羧基和末端的酯基的交换反应进行，再生出二元羧酸单体并可在高温和高真空条件下升华脱除。相比于传统的直接酯化和酯交换机理，通过CET法聚合获得的聚酯产物分子量可提高1~2个数量级。实验表明，氯化亚锡、钛酸四丁酯、三氧化二锑和三氟甲磺酸钪等基于配位作用的金属路易斯酸能够有效地催化CET反应，并且该CET反应的活化能(~46.6 kJ/mol)与传统直接酯化(40~100 kJ/mol)和酯交换反应的活化能(50~60 kJ/mol)相近。该方法具有普适性，对于挥发性和非挥发性的二元醇单体均适用，可制备多种高经济附加值的聚酯产物。
图1. 端羧基酯交换法的两步过程(a)与核心机理(b)
将PEG (0.6~10 kDa)作为单体与二元羧酸通过CET反应可获得高分子量的生物可降解PEG，其中由于二元酸组分被作为连接单元并且其质量分数小于5%，因此仍可被称作PEG (图2)。实验表明，生物可降解PEG与同等分子量的普通PEG一样，具有出色的抗蛋白质吸附性能、良好的细胞相容性和体内“隐遁”效应。同时，生物可降解PEG能应用于修饰药用小分子，提高其体内循环时间，并可在体内酶促作用下在降解为小分子并通过肾脏排泄，而普通的高分子量PEG则容易在肝脏和肾脏中累积，具有引发毒性反应的风险。因此，这种高分子量生物可降解PEG有望用作一种安全的药物分子的化学修饰剂，提高药物的传输效率和治疗效果。
图2. 二元酸与低分子量PEG通过CET合成高分子量生物可降解PEG，可修饰小分子药物，延长药物体内循环时间和疗效，并可降解为小分子排出体外
该工作发表于Macromolecules 2020, 53, 2177。论文的第一作者为浙江大学高分子系博士研究生蔡秋泉，朱蔚璞副教授为论文通讯作者，浙江大学医学院附属口腔医院李晓东研究员为共同通讯作者。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.macromol.9b02177
团队还报道了通过CET法将三乙二醇(PEG150)、较高分子量 PEG (2~10 kDa)、丁二酸(SA)和巯基丁二酸(MSA)缩聚得到两亲性 PEG 衍生物(图3)。通过该衍生物在水中的自组装和巯基的氧化交联，得到以弹性纳米球为交联点的全 PEG 水凝胶。该水凝胶可以通过纳米球中处于高弹态的疏水链段间的滑移来耗散能量，表现出良好的韧性。由于疏水链间的滑移是可逆的，因此水凝胶还表现出良好的自回复性和抗疲劳性能。该全 PEG 的组分还赋予水凝胶良好的细胞相容性和血液相容性，有望应用于生物医药和组织工程领域。
图3. 巯基丁二酸与低分子量PEG通过CET聚合后，制备出高韧性和可自修复的全PEG水凝胶，应用于组织工程
该工作发表于ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 37549。浙江大学高分子科学与工程学系硕士生葛鹏飞为第一作者，博士生蔡秋泉和张洪杰为共同一作，朱蔚璞副教授为论文通讯作者。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsami.0c08716
基于CET方法，该团队最新报道了一种具有还原响应性的全PEG抗癌纳米药物载体。由两种分子量不同的PEG (即PEG200和PEG10k)与巯基丁二酸(MSA)进行共缩聚获得PEG衍生物。该衍生物中的PEG200链段显示出疏水性，而PEG10k链段显示出亲水性，能够自组装形成核-壳结构的胶束。通过核层中巯基氧化成二硫键形成核交联的稳定结构。该载体不仅具有良好的生物相容性，并且负载抗癌药物紫杉醇(PTX)后，所制备的纳米药物可以在癌细胞内高浓度GSH的还原性环境中使得二硫键发生断裂，从而选择性地释放PTX并杀死癌细胞(图4)。
图4. (a)通过CET机理合成PEG衍生物；(b)负载PTX的纳米药物的自组装及其在细胞内GSH的触发下释放出PTX的过程
实验证明，与纯PTX相比，该纳米药物不仅显著延长了其负载的PTX在血液中的循环时间，而且具有出色的抑瘤效果并能避免纯PTX引起的副作用如肝损伤(图5)。因此，这种具有还原响应性的全PEG纳米药物载体有望应用在运送临床上的疏水性抗癌药物并治疗包括乳腺癌在内的一系列恶性肿瘤。
图5. (a)纳米药物和纯PTX的药代动力学曲线；(b)注射纳米药物、纯PTX和空白磷酸盐缓冲液后，MDA-MB-231荷瘤小鼠的肿瘤生长情况；(c)第28天后分离出的肿瘤组织的照片；(d)28天后，小鼠的肿瘤组织和肝脏的H&E和TUNEL染色图像。图中比例尺为50 μm
该项工作已发表于ACS Appl. Mater. Interfaces 2021, 13, 19387。浙江大学高分子科学与工程学系博士生蔡秋泉为第一作者，浙江省人民医院蒋佳宏临床医师和浙江大学高分子科学与工程学系博士生张洪杰为共同一作，朱蔚璞副教授为论文通讯作者，浙江省人民医院肿瘤内科杨柳副主任医师为共同通讯作者。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsami.1c04648
最近， CET法还被应用于高沸点大豆油基二元醇单体与二元酸的熔融缩聚，获得了黏均分子量达123 kDa的高分子量大豆油基聚酯(图6)。合成的一系列大豆油基聚酯不仅展示出良好的热性能，还具有与普通玻璃、PET相当的透光率。同时，由于CET法对于分子量的提升，采用这些大豆油基聚酯制备的压敏胶粘剂的剥离强度显著提升，其剥离强度可达21.11~29.23 N/m，与商品压敏胶粘剂的粘附性能相当。最后，大豆油基聚酯脂肪链中的双键还具有后修饰的可能性，通过“巯-烯”点击反应在大豆油基聚酯的不饱和脂肪链中引入季铵盐基团后，可达到99%以上的抑菌能力，有望应用在抗菌性胶粘剂等生物医用材料领域。
图6. 二元酸与大豆油基二元醇通过CET聚合成高分子量豆油基聚酯，具有高透明性、高粘附性，可作为压敏胶粘剂
该项成果收录于《高分子学报》2021年第5期庆祝沈之荃院士90华诞专辑中(52(5): 489-498)。浙江大学高分子科学与工程学系博士生蔡秋泉为第一作者，朱蔚璞副教授为论文通讯作者。