中华神经科杂志 作者：王晓风 姚生 刘建国 黄鑫 戚晓昆
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上期答案考虑：类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症(CLIPPERS)
活检部位：左侧脑桥及桥臂。镜下见少许破碎的脑组织，脑组织结构破坏，代之以弥漫浸润的组织细胞、吞噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞，淋巴细胞主要为T细胞，血管周围淋巴套形成。髓鞘染色示部分区域髓鞘脱失，轴索相对保留。免疫组织化学：CD3(＋＋)；CD20(散在)；CD68(＋＋)，浆细胞CD138(散在)，胶质纤维酸性蛋白(＋)；核因子(＋)；P53(个别＋)；Ki－67(5%～10%)，异柠檬酸脱氢酶－1(－)；考虑为免疫介导的炎性脱髓鞘病变(图3)。结合患者的临床、影像及对激素敏感，考虑CLIPPERS。王晓风(海军总医院神经内科)：患者中年男性，亚急性起病，病程2个月余，隐匿起病，有缓解复发病程，主要以面部麻木、视物模糊起病，头颅MRI增强相呈现桥脑多发点状或线样不规则强化病灶。入院后给予甲泼尼龙40 mg/d小剂量激素治疗7d后症状有明显改善，视物模糊、复视症状消失，面部麻木症状较入院前明显缓解，体检仍发现右侧鼻唇沟变浅、伸舌右偏，于2014年6月17日复查头颅MRI可见桥脑及左侧桥臂点状病灶较治疗前明显缩小(图4)。治疗后3个月随访患者面部麻木症状明显缓解，仍有轻微视物成双，体检未发现明显阳性体征。2015年4月电话随访，患者面部麻木症状较3个月随访时明显减轻，复视症状消失，自诉存在易患口腔溃疡、溃疡面愈合时间延长症状。
图4 患者治疗后(2014年6月17日)头颅MRI示桥脑及左侧桥臂病灶明显缩小
本例患者病理诊断考虑为CLIPPERS。该病是一种病因及发病机制不明确，以桥脑受累为主的中枢系统炎性或免疫性病变，最早由Pittock等于2010年首次报道。该病主要以亚急性进展性起病最为常见，首发临床表现主要为步态共济失调、复视及构音障碍等，也有报道为面部麻木、刺痛感或感觉异常起病。其他主要症状可包括非特异性头晕、味觉障碍、强哭强笑、耳鸣、眼球震颤、下肢轻瘫、感觉丧失和痉挛状态等，但目前尚未有可出现其他系统性临床症状的报道。CLIPPERS患者辅助检查中血常规、血生化、自身免疫抗体、AQP4抗体等常规检查多表现为正常。部分患者脑脊液可出现以淋巴细胞为主的白细胞增多，蛋白轻度增高，寡克隆区带在约半数患者中可出现阳性表现。该病较少累及视神经、听神经，其脑干诱发电位多正常。该病影像学特点最为突出。头颅增强MRI在脑桥及周围组织可见'撒胡椒粉'样点状或曲线状散在强化病灶，且多为对称性分布，但Pittock等报道1例患者早期呈偏心性强化病灶，后随病情进展逐渐演变为脑桥及双侧桥臂对称分布。其病灶亦可累及脑桥周围的中枢神经系统，以中脑、小脑中脚为主，于延髓、丘脑、基底节、胼胝体、脊髓等部位较为少见，病灶与脑桥距离越远，病灶数量通常越少，并不表现为明显占位效应。但本例患者左侧桥脑可见轻度水肿，存在一定的占位效应，与周雁等报道的CLIPPERS患者小脑肿胀明显，具有占位效应相符。此类表现应注意与瘤样脱髓鞘病相鉴别。CLIPPERS的组织病理特点无特异性，其主要表现为脑白质及小血管周围大量淋巴细胞浸润，浸润的炎细胞以CD3＋T淋巴细胞和少量CD20＋B淋巴细胞为主，亦有CD68＋组织细胞及活化的神经胶质细胞，病理上亦可见到神经轴索损伤及不同程度的脱髓鞘改变。此外仍需排除颅内感染性白质脑病、肿瘤样病变、淋巴瘤样肉芽肿、多发性硬化等其他疾病的病理学特征性改变。CLIPPERS另外一个较为特异的临床特点为患者早期对糖皮质激素治疗敏感。根据Pittock等报道，予以早期大剂量类固醇激素(甲泼尼龙1g/d)冲击治疗可在1周内出现症状明显缓解、影像学病灶明显缩小等表现，并规律减量，长期维持。此外，免疫抑制剂亦对CLIPPERS有效，对于重症患者可联用免疫抑制剂治疗及小剂量激素维持治疗，缓慢减量，防止复发。综上，目前CLIPPERS尚无明确诊断标准，临床诊断主要依靠临床表现、影像学改变、病理学特点及对类固醇激素治疗敏感等特点，甚至有报道认为其并不是一个独立的疾病实体，可能为颅内B淋巴细胞源性淋巴瘤的早期病变，故关于该疾病的本身仍需深入研究。本例患者主要症状为颅神经受损症状，头颅MRI可见经典'撒胡椒粉'样强化，且对类固醇激素治疗敏感，故患者临床诊断符合CLIPPERS。但本例患者也存在一些不典型之处：(1)本例患者首次发病为2014年3月，此后予对症治疗后症状自行缓解，于2014年5月18日再次出现上述症状。该患者起病缓慢，表现出的类似缓解复发病程，此在国内外文献中均罕有报道。(2)本例患者早期头颅MRI在双侧脑桥及桥臂均可见大量散在病灶，以左侧为著，与Pittock等、Simon等所报道的对称性病灶存在一定的差异，但Pittock等亦报道了1例偏心性病灶逐渐转变成为对称性病灶的病例，故此患者仍需进一步随访。(3)文献报道中CLIPPERS患者治疗上均为大剂量激素冲击治疗，而本例患者仅应用甲泼尼龙40mg/d小剂量激素维持治疗，症状出现明显改善，与文献报道存在差异，此亦说明该病对类固醇激素敏感的特点。此例患者在治疗中使用大剂量激素冲击治疗是否可以获得更佳的疗效尚需进一步研究。(4)根据文献报道，CLIPPERS患者多无神经电生理改变，但本例患者视诱发电位均表现出异常，病理检查提示炎性脱髓鞘病变，需与多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)等相鉴别。本例患者脑干部位出现大量散在病损，但临床症状较轻，此'病灶多症状轻'的表现及对激素治疗极其敏感的特点与MS的临床症候不符；其次此患者影像学改变不符合MS的时间、空间上多发颅内病灶的相关诊断标准。故尽管由于患者拒绝及外科首诊不重视腰椎穿刺等原因，缺乏脑脊液相关检查，仍不支持MS的诊断。患者虽未完善AQP4检查，但其核心临床症状、影像学改变等均与NMOSD诊断标准相去甚远，目前亦暂不考虑NMOSD的可能性。(5)文献报道CLIPPERS患者首发表现多为步态共济失调、视物模糊等症状，面部麻木为首发症状的报道较少。戚晓昆(海军总医院神经内科)：CLIPPERS与淋巴瘤病理上均可见到组织内存在大量淋巴细胞，但CLIPPERS可见到部分髓鞘脱失，这与淋巴瘤不同。淋巴瘤病理上一般较少出现髓鞘脱失的表现，多为弥漫的淋巴细胞增殖的改变，可有异形细胞增生。此外，对于内科医生来说，CLIPPERS可能在激素冲击治疗后症状迅速缓解，类似于淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿，继而放弃神经活检，故在诊断上容易出现误诊，需对二者在临床症状及影像学差异提高认识，重视脑桥对称性'撒胡椒粉'样点状强化对CLIPPERS诊断的作用。有人提到是否存在中枢系统血管炎的可能性，病理上血管炎病理改变不仅存在血管周围大量炎细胞浸润，还可见到小血管壁纤维素样坏死，而本例患者无上述病理改变，结合患者治疗转归临床诊断CLIPPERS更为恰当。目前CLIPPERS仅为一种临床综合征，在神经病理上可存在片状的髓鞘脱失，大量炎细胞弥漫性浸润，仍考虑其是一种免疫介导的炎性脱髓鞘性疾病，临床诊断需结合临床表现、影像学改变、病理特点及治疗转归情况等各方面因素综合考虑。
