中华全科医师杂志 神经系统疾病基层诊疗指南编写专家组
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Holmes震颤（Holmes tremor，HT）是一 种以低频（通常＜4.5 Hz）静止性和意向性震颤为特征，且多伴有姿势性震颤的少见类型震颤。HT的常见病因包括卒中（缺血性或出血性）、肿瘤、脑血管畸形、颅脑外伤等，其中以卒中最常见，约占50%。目前，HT的发病机制尚未完全清晰，但普遍认为由黑质-纹状体通路和小脑-丘脑-皮层/齿状核-红核-橄榄体通路共同作用产生。有关HT的研究以个案报道为主，近年来国外有部分回顾性小样本分析，但国内尚缺乏相关研究。本研究对4例HT患者的临床、影像及电生理特点进行回顾性总结，希望有助于临床对此类震颤的认识。
回顾性分析2015年8月-2019年8月连续就诊于首都医科大学附属北京天坛 医院的4例HT患者，对其临床、影像及电生理 特点进行总结。HT诊断标准参照1998年国际运动障碍协会制定的震颤共识：①静止性和意向性震颤，多伴有姿势性震颤；②通常低于4.5Hz；③多于原发病后1～24个月发生。收集患者的临床信息，包括性别，发病年龄，病因，原发病后HT延迟出现的时间， 震颤的侧别（左/右），受累肢体（上肢/下肢），有无偏瘫、失语或感觉异常，有无颅神经受累，治疗方法与转归。收集患者的头颅MRI信息，包括T1WI、T2WI、FLAIR及DWI序列。肌电图震颤分析：应用美国Nicolet EDX 6导肌电图仪，包括4对肌电图表面电极和2个压阻加速器（灵敏度：100μV/D，扫描速度：100ms/D，肌电低频滤波：10.0Hz，高频率波：10.0kHz；加速器低频滤波：0.5Hz，高频率波：30Hz）。记录电极分别置于双侧前臂尺侧腕屈肌和尺侧腕伸肌肌腹处，参考电极分别置于相应远端肌腱处，2个加速器分别置于双手背侧第三掌指关节近端2cm。对静止、姿势、意向及持物1000g几种状态进行检测：①静止：患者坐于带有扶手的椅子上，前臂置于双侧扶手上，手腕自然下垂，完全放松；②姿势：患者双手向 前平伸，手腕伸直；③意向：患者双上肢缓慢重复伸直-指鼻动作；④持物1000g：患者双手向前平伸，手持1000g沙袋，手腕伸直。收集震颤峰频率、屈肌及伸肌震颤半宽功率、主动肌与拮抗肌收缩形式。4例HT患者中男性和女性各2例，其中2例由高血压性脑出血引起，另2例分别由脑动静脉畸形和脑海绵状血管瘤破裂出血引起。HT分别于原发病后2个月、1个月、 1个月和24个月起病，均表现为病灶对侧肢体抖动，以上肢为主，仅有1例患者同时出现上、下肢抖动。3例患者具有轻偏瘫症状，患侧上肢肌力5- 级，健侧上肢肌力5级，下肢肌力4级至5-级。1例患者累及中脑动眼神经核团，表现为左上睑下垂，遮蔽全眼。所有患者均无失语及明显感觉 症状，无嗅觉减退、肢体僵硬及运动迟缓。4例中1例未接受任何治疗，3例曾接受普拉克索治疗，均有不同程度缓解，其中1例效果较为明显，自述缓解60%，疗效持续1年，另外2例缓解程度分别为20%和30%，疗效持续时间分别为1和3个月（表1）。
2例患者病灶仅累及丘脑，MRI提示陈旧性出血软化灶，均表现为右侧丘脑斑 片状长T1、长T2信号影（图1A、D）；另外2例同时累及丘脑和中脑，MRI表现为混杂T1、T2信号影（图1B、C、E、F）。
图1 4例Holmes震颤患者头颅T1WI影像学特点 A：病例1，右侧丘脑软化灶；B～C：病例2，右侧丘脑及中脑异常血管团；D：病例3，右侧丘脑软化灶；E～F：病例4，右侧中脑及右侧丘脑海绵状血管瘤。4例HT患者均进行双上肢震颤分析检测，其中2例完成了意向性震颤检测。震颤峰频率在静止状态为2.6～3.2Hz；姿势状态为2.8～3.7Hz；意向状态为3.0～3.7Hz；持物1000g状态为2.9～3.8Hz（表2）。表2 4例Holmes震颤患者上肢震颤峰频率（单位:Hz）
震颤半宽功率在静止状态为3.53～194.84mg2/μV2，姿势状态为20.09～443.77mg2/μV2 ，意向状态为32.14～152.87mg2/μV2 ，持物1000g状态为20.09～480.46mg2/μV2 。4例患者在静止状态表现为屈肌和伸肌同步收缩，余状态均表现为交替收缩（表3）。
HT临床相对罕见，1889年Benedikt首次报道一例中脑梗死后此类震颤，此后在红核、丘脑病变患者中也有发现，故HT又称中脑震颤、红核震颤或丘脑震颤，但这些命名均受起病部位限制，不能涵盖疾病的全部可能情况。1904 年Gordon Holmes详细描述了此病，此后正式命名为Holmes震颤。本研究通过系统地回顾4例HT患者的临床、影像和电生理资料，并进行相关文献复习，总结如下特点。临床方面，本研究中4例HT患者2例女性，由高血压性脑出血引起，2例男性分别由脑动静脉畸形和脑海绵状血管瘤破裂出血引起。既往Kilbane等及Alqwaifly等报道中以男性患者多见，主要由脑血管疾病引起，Raina等研 究发现女性HT多于男性，48.3%由脑血管疾病引起。可见，脑血管疾病是此病的主要病因，但是关于此病的性别差异目前尚无定论。由于HT多继发于卒中、颅脑肿瘤、脑血管畸形、颅脑外伤等，因此其性别差异应与原发病密切相关。本研究中4例HT患者均于原发病后1～24个月起病，与既往研究平均延迟时间一致，但文献报道有部分患者起病时间大于24个月。关于HT延迟出现的原因，目前推测可能与中枢通路重塑有关。4例患者均表现为原发病灶对侧肢体震颤，其中3例仅出现于上肢，1例同时出现于上、下肢。偏瘫是此病的常见伴随症状，部分患者会伴有颅神经受累，在本研究中上述两种表现的发生比例分别为3/4（75%）和 1/4（25%），既往Raina等研究中二者分别为62%和24.1%。治疗上，有3例患者接受普拉克索治疗均有不同程度缓解。目前已有多项报道提出左旋多巴对HT治疗有效，Raina等研究发现13/24（54%）的患者经左旋多巴治疗有效，Boelmans等曾报道1例中脑发育不良所致HT患者，给予低剂量左旋多巴100mg每天3次治疗，有效性维持长达4年。然而部分病例即使大剂量左旋多巴治疗依旧无效，需要更换治疗方案。Strecker等曾报道1例患者对左旋多巴治疗无效，但是对2.8mg普拉克索治疗有效，Akkus等也报道过1例左旋多巴无效的患者，经2mg卡麦角林治疗效果显著。此类药物治疗的有效性间接提示黑质-纹状体通路可能参与 HT的发生。对于药物治疗无效的患者，可考虑立体定向丘脑毁损术或脑深部电刺激。影像学方面，本研究中4例患者均进行了MRI检查，2例仅表现为丘脑受累，2例表现为丘脑和中脑同时受累。可见，丘脑和中脑病变是导致HT的主要原因。此外，HT还可能由小脑病变引起。随着功能影像的发展，有研究通过PET发现HT患者病灶侧18F-左旋多巴摄取率低于对侧，这一结果提示黑质-纹状体通路参与HT的发生。但是Gajos等应用SPECT发现病灶侧和对侧显影剂DaTSCAN摄取率在肉眼观时无显著差异，仅在定量评估时存在轻微差异，Joutsa等研究提示HT的发生与小脑-红核-丘脑和苍白球-丘脑环路有关，但也未找到黑质-纹状体通路受损证据。故其发生机制尚未完全明确，有待进一步研究。电生理方面，本研究中4例患者静止、姿势、意向及持物1000g状态震颤峰频率在2.6～3.8Hz，各状态间无明显差异。Bocci等报道的一例患者表现为持物后震颤频率增加，在本研究中尚未观察到此特征。主动肌与拮抗肌在静息时以同步收缩为主，姿势、意向和持物时以交替收缩为主。此外，本研究还对4例患者的震颤半宽功率进行分析，发现各状态下患 者的半宽功率差异较大，反映患者震颤幅度高低不一。典型HT多表现为＜4.5Hz的低频震颤，震颤频率的上限与帕金森病震颤频率有部分重叠，以静止性和意向性震颤为主，在2例完善意向性震颤分析的患者中，发现意向状态半宽功率高于静止状态，提示HT患者意向时震颤明显。这是鉴别HT与帕金森病的重要特点之一。HT多由中脑及丘脑病变引起，以缺血性或出血性卒中为主要病因，常发生于原发病后1～24个月，因此对于中脑及丘脑区脑血管疾病患者应警惕出现HT的可能。如果诊断为HT，可以考虑给予左旋多巴、多巴胺受体激动剂等治疗，疗效不佳者可考虑立体定向丘脑毁损术或脑深部电刺激。
