一揽子「承包」不同癌种！首个治疗MSI-H实体瘤的国产PD-1抑制剂斯鲁利单抗申报上市
不断进步的现代医学，让“异病同治”这个概念越来越可行，而最能体现这一点的，应该就是癌症免疫治疗了：不同种类的癌症是“异病”，而近年来在癌症治疗中取得成功的PD-1/L1抑制剂们，就可以被算成“同治”。
但真正的异病同治，应该是找到不同患者身上所共有的一些特点，用同样的治疗方案克敌制胜，打破疾病种类的壁障。癌症免疫治疗的“中国力量”，最近就向着不限癌种的使用迈出了第一步。
国产创新PD-1抑制剂斯鲁利单抗（HLX10），近期在一项单药治疗经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型或错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR）实体瘤的临床II期研究中达到主要终点，开发者复宏汉霖基于该研究提交的治疗MSI-H实体瘤上市注册申请，拟纳入国家药品监督管理局（NMPA）的优先审评程序。
斯鲁利单抗优先审评公示信息
“MSI-H实体瘤”覆盖的癌症有好几十种，斯鲁利单抗的申报上市，也是首次有PD-1抑制剂在我国申请治疗MSI-H实体瘤的适应证。免疫治疗为什么能异病同治，惠及这么多情况不同的患者呢？这说来可就话长了。
MSI-H和dMMR，二者不分家
要说清楚MSI-H是怎么一回事，就得先从微卫星讲起：这个概念是1993年被提出的，源自科学界对结直肠癌致病基因的探索。当时研究者们采用的方式是直接找不同，对比肠癌组织与正常肠道细胞的基因序列。
在一部分肠癌样本中，DNA链的长度比正常细胞短，但并没有出现研究者们预料的删除突变：长度改变是因为DNA链中以几个核苷酸（约1-6个）为单位，串联重复的一种DNA序列出现了缺失，这些患者的临床和病理学特点也比较独特。
研究者们将这种串联重复序列命名为“微卫星”（Microsatellite），认为微卫星长度的改变，也就是现在所说的微卫星不稳定性（MSI），是结直肠癌发病的一种新机制[1-2]，随后对家族聚集性结直肠癌患者的研究，也初步证实了这一假设[3]。
CTGA这一段就是微卫星，长度缩短就是MSI
（图片来源：Genes）
随后的科研探索证实，MSI的出现与DNA复制过程中的错误有关。如果说DNA复制像照着课本抄写，那难免会有抄错或抄漏，即使发生率只有十万分之一，日积月累也了不得。而微卫星又是串联重复的短序列，更是特别容易出错的段落。
抄课本抄错有老师批改，人体内也有给DNA复制纠错的机制——错配修复（Mismatch Repair，MMR），MLH1、MSH2等MMR基因编码的对应蛋白，能够识别和修复DNA复制过程中，DNA复制酶“打滑”导致的微卫星不稳定。
但如果MMR基因发生突变，导致修复功能下降甚至缺失，那DNA复制错误就会越累积越多，微卫星越来越不稳定，最后就是量变引发质变，MSI导致癌变了。换句话说，癌细胞内的MSI水平，和MMR功能是否存在缺陷挂钩。
dMMR、MSI与结直肠癌的关系
（图片来源：Cancer Treatment Reviews）
所以高度微卫星不稳定即MSI-H，一般对应于错配修复缺陷（dMMR），也就有了各种文献和报道中常见的MSI-H/dMMR；而低度微卫星不稳定（MSI-L）和微卫星稳定（MSS）往往被归到一类，对应MMR正常（pMMR）。
但从MSI-H/dMMR的机制被确认，到真正踏进癌症治疗的聚光灯下，又有一段不短的时间，而这段等待换来的，是一个前所未有的机遇。
免疫治疗新时代，让MSI-H升温
发现MSI与癌症发生发展的关联后，下一步就是搞清楚MSI水平与癌症患者预后的关系。不过在化疗时代对结直肠癌的分析，由于纳入患者的特征和疾病分期混杂，对MSI水平的检测不够细化等原因，并没有得出清晰的结论。
但到免疫治疗时代，情况显然就不一样了，MSI-H/dMMR的热度越来越高。检出MSI-H/dMMR，往往也意味着肿瘤突变水平较高，更容易出现激活免疫应答的新抗原，这可能就是部分MSI-H患者预后相对更好的原因[4]。
MSI-H/dMMR与免疫应答的关系
（图片来源：Clinical Cancer Research）
早在化疗时代就有研究发现，MSI-H结直肠癌微环境内浸润的淋巴细胞，明显比MSS的肿瘤更多[5]。借助单细胞测序、T细胞亚群检测等技术，科学界进一步明确了这些淋巴细胞是友非敌，例如CD8+T细胞、1型辅助性T细胞等等[6]。
但这些免疫细胞的杀伤力，也受到PD-1/L1、CTLA-4等免疫检查点的限制，尤其是免疫细胞表面PD-L1的表达水平相对较高，给了癌细胞可乘之机。PD-1/L1抑制剂的出现，就正好提供了解决手段。
MSI-H/dMMR与MSI-L/pMMR结直肠癌微环境的对比
（图片来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）
所以在免疫治疗的大潮来临后，MSI-H/dMMR就被视为指导PD-1/L1抑制剂应用的有力Biomarker，而且存在MSI-H/dMMR的，显然不只有科学家们最早关注的结直肠癌、子宫内膜癌这两个瘤种。
2017年一项对TCGA、TARGET两大著名癌症基因组数据库，1.1万余例肿瘤样本开展的分析显示，检出MSI-H的样本占总量的3.85%。子宫内膜癌、胃腺癌和结肠腺癌集中了近80%的MSI-H，但仍然有20%散落分布在其它瘤种中[7]。
MSI-H在39种癌症中的分布频率
（图片来源：JCO Precision Oncology）
全球每年新发的癌症超过1900万例，因此总数的3.85%也意味着70多万例患者，如能全面推广MSI-H/dMMR检测，筛选出这类患者，就有望使免疫治疗进一步精准地惠及相关人群。而免疫治疗在这些患者中，也一次又一次交出了优异的疗效答卷。
用药不限癌种，获益改写历史
肿瘤新抗原多、免疫微环境T细胞浸润多、PD-L1表达水平较高，这些都给PD-1/L1抑制剂治疗MSI-H/dMMR患者做足了铺垫。而2015年登上美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项临床II期研究成果，则标志着好戏真正开场了。
研究中10例dMMR结直肠癌患者接受PD-1抑制剂治疗，有4例达到客观缓解，客观缓解率（ORR）为40%，疾病控制率（DCR）为90%；7例其它dMMR实体瘤患者中5例达到缓解，而18例pMMR结直肠癌患者的缓解率为0[8]！
该研究（KEYNOTE-016）初步疗效数据
（图片来源：NEJM）
而dMMR组结直肠癌患者的中位无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）也呈现明显的获益趋势。研究的后续数据显示，当PD-1抑制剂治疗范围扩大到横跨12种实体瘤的89名dMMR患者时，ORR达到53%，其中有21%患者是完全缓解。
89名患者整体的两年PFS率达到53%、两年OS率则为64%，免疫治疗的获益尽显无疑，而且dMMR结直肠癌和其它实体瘤患者，接受PD-1抑制剂治疗后的ORR和DCR基本相当，说明免疫治疗作为突破瘤种界限的异病同治是可行的[9]。
KEYNOTE-016研究后续缓解率及长期疗效数据
（图片来源：《科学》）
2017年5月，基于5项临床研究中治疗15个癌种149例患者，ORR达到38%的疗效数据，美国FDA批准帕博利珠单抗治疗检出MSI-H/dMMR的成人或儿童晚期实体瘤患者。
这是FDA历史上首次批准不限肿瘤起源部位、不限肿瘤组织学类型的药物适应证。只要患者检出MSI-H/dMMR这个Biomarker，就可以接受免疫治疗，这无疑是癌症治疗史上的里程碑式事件。
决定治疗用药的是MSI-H/dMMR，而非肿瘤部位
（图片来源：FDA）
后续的KEYNOTE-158研究中，233例MSI-H/dMMR患者治疗的ORR为34.3%，中位OS能够达到23.5个月[10]。“不限癌种”的抗癌疗法获益毋庸置疑，也成为免疫治疗乃至整个癌症治疗领域中，又一个重要的探索方向。
去年ASCO年会上公布的临床III期KEYNOTE-177研究，首次以随机对照试验的方式，证实PD-1抑制剂对MSI-H/dMMR患者的明确获益，研究中帕博利珠单抗组的中位PFS达到16.5个月，是化疗对照组8.2个月的一倍（HR=0.60）[11]。
本次斯鲁利单抗治疗MSI-H/dMMR的临床研究成功，则体现了我国癌症免疫治疗对国际最新趋势的快速追赶。据奇点网了解，斯鲁利单抗在该适应证的临床II期研究与国外同类研究设计类似，研究结果相当出色，详情将在未来学术会议上公布。
治疗MSI-H/dMMR实体瘤预计将成为斯鲁利单抗在国内获批的首个适应证，此外斯鲁利单抗还在肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、头颈癌等多个我国高发的瘤种中开展多项单药或联合治疗临床研究。
据资料显示[12]，以斯鲁利单抗为核心的10项临床研究（其中8项为免疫联合治疗），正在我国及土耳其、波兰、乌克兰、俄罗斯等国家和地区进行，累计入组约2000名患者，这些试验未来有望为更多患者带来全新的治疗选择。
参考资料：
1.Ionov Y, Peinado M A, Malkhosyan S, et al. Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis[J]. Nature, 1993, 363(6429): 558-561.
2.Thibodeau S N, Bren G, Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon[J]. Science, 1993, 260(5109): 816-819.
3.Aaltonen L A, Peltomaki P, Leach F S, et al. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer[J]. Science, 1993, 260(5109): 812-816.
4.Dudley J C, Lin M T, Le D T, et al. Microsatellite instability as a biomarker for PD-1 blockade[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(4): 813-820.
5.Phillips S M, Banerjea A, Feakins R, et al. Tumour‐infiltrating lymphocytes in colorectal cancer with microsatellite instability are activated and cytotoxic[J]. British Journal of Surgery, 2004, 91(4): 469-475.
6.Ganesh K, Stadler Z K, Cercek A, et al. Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2019, 16(6): 361-375.
7.Bonneville R, Krook M A, Kautto E A, et al. Landscape of microsatellite instability across 39 cancer types[J]. JCO Precision Oncology, 2017, 1: 1-15.
8.Le D T, Uram J N, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(26): 2509-2520.
9.Le D T, Durham J N, Smith K N, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, 2017, 357(6349): 409-413.
10.Marabelle A, Le D T, Ascierto P A, et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with noncolorectal high microsatellite instability/mismatch repair–deficient cancer: Results from the phase II KEYNOTE-158 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(1): 1-10.
11.André T, Shiu K K, Kim T W, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(23): 2207-2218.
12.https://asia.tools.euroland.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3890259&lang=zh-CN&companycode=cn-henli&v=