【指南】欧洲神经肿瘤学会脑膜瘤诊治指南（下））
《Neuro-Oncology》 杂志2021年6月28日在线发表德国、瑞士、奥地利、意大利、挪威、比利时、西班牙、荷兰的Roland Goldbrunner, Pantelis Stavrinou, Michael D Jenkinson,等十七位学者联合撰写的《欧洲神经肿瘤学会脑膜瘤诊治指南。EANO guideline on the diagnosis and management of meningiomas》（doi: 10.1093/neuonc/noab150. ）。
【摘要】
脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤。然而，只有很少的对照临床试验指导临床决策，导致不同国家和中心的管理方法不同。然而，分子遗传学的最新进展和临床试验结果有助于改进脑膜瘤的诊断和治疗方法。因此，欧洲神经肿瘤学协会(EANO)更新了对脑膜瘤的诊断和治疗建议。脑膜瘤的拟诊（A provisional diagnosis of meningioma）通常是通过神经成像，主要是磁共振成像作出的。这种拟诊可能是偶然（incidentally）作出的。因此，相当大比例的脑膜瘤，特别是无症状或老年人或两者皆有的患者，可通过观察-扫描策略进行管理。根据WHO分类，需要对组织进行手术干预，通常的目标是大体全部切除组织。分子表达谱（molecular profiling）包括基因全套测序（gene panel sequencing ）和基因组甲基化分析（genomic methylation profiling ）的作用正在显现。包括受累硬脑膜的手术全部切除通常可以达到治愈。不能手术或复发的肿瘤需要治疗，如果大小或邻近的关键结构允许，可以用放射外科治疗，或分割放射治疗(RT)。虽然对各种放疗方法的时机、类型和剂量仍存在争议，外科手术和放射外科相结合或分割放疗的治疗理念越来越多地得到使用。就像所有的全身系统药物治疗方法一样，以生长抑素受体为靶点的放射性核素治疗是一种实验性方法。以血管内皮生长因子受体为靶点的贝伐单抗或多激酶抑制剂获得了不太算是的最佳的药物治疗效果（The best albeit modest results ），但目前尚无确定的全身系统性治疗的标准。
认知功能
在过去的几年里，脑膜瘤患者的神经认知已经成为关注的焦点。脑膜瘤患者的认知功能在术前和术后可能受到损伤。这些损伤在记忆、注意力和执行功能方面最为明显。脑膜瘤患者术前认知功能障碍的原因可能是解剖定位、肿瘤自身或与肿瘤相关的水肿引起的颅内压升高或脑内压力升高。值得注意的是，额叶或颞叶位置、肿瘤大小和水肿体积与认知功能下降相关。然而，无法证明有明确的因果关系。手术通常对认知功能有有益的影响。术后认知障碍可能与抗癫痫药物的使用有关。在一些术后脑膜瘤患者的研究中，肿瘤的偏侧性（tumor lateralization ）和认知功能之间没有发现明显的联系。此外，术前有明显脑水肿的脑膜瘤患者有术后较长时间的认知功能存在受限的风险。 未发现放射治疗（RT）与认知功能有相关性。其他已知与认知表现相关的因素，如癫痫、情绪、类固醇摄入和生活质量，尚未进行系统考查。
生活质量
由于神经系统症状和体征，或其他与疾病相关的因素，如使用抗癫痫药物，手术前脑膜瘤患者与健康相关的生活质量(HRQoL)受损。然而，脑膜瘤患者术后HRQoL可能优于癌症患者。虽然肿瘤切除可迅速改善神经功能障碍，但术后长期HRQoL显著下降，主要表现为认知困难，情绪和社会功能障碍，以及睡眠障碍和疲劳。随着时间的推移，能够开车的病人数目和工作能力都在减少。肿瘤体积大、WHO分级高、肿瘤复发、确诊以后时间短、年龄≥50岁、较多的创伤后应激障碍、人格改变、意识模糊、左侧半球肿瘤位置、头痛、癫痫发作等均与较低的HRQoL相关。应在随访期间评估这种疾病对生活质量的长期影响，并考虑采取适当的干预措施。
未来方向
放射免疫治疗
生长抑素受体的表达已被用作放射性核素治疗脑膜瘤的靶点，使用配体如DOTA-D-Phe1-Tyr3-奥曲肽（octreotate） (DOTATOC)或DOTA-D-Phe1-Tyr3-奥曲肽（octreotate） (DOTATATE)。一些小型研究表明，这种治疗的有效性有限，意料之中，局部控制似乎在较低级别肿瘤也表现出较高的靶基因表达更好。然而，控制数据丢失了，而且所有系列的大多数患者之前都经历过包括放疗等多次干预，因此不太可能先验地获得主要益处（rendering major benefit a priori unlikely）。
神经病理学
特别是在进袭性脑膜瘤中，为了评估治疗靶点的潜在影响，需要建立合适的体外和体内模型。各种脑膜瘤细胞系的详细特征包括它们的分子特征，它们不同的生长特征，至少部分地反映了从缓慢生长的普通脑膜瘤到高度进袭性的不典型或间变性变异的范围。这些细胞可以用来模拟体细胞突变，通过使用包含野生型或突变变种的过表达构建，或使用Crisp -Cas介导的基因编辑方法，进行碱基替换。生成的细胞可用于药物试验，以选择在突变细胞中比野生型细胞具有优越疗效的候选药物。
下一步测试选定药物的体内疗效应该是将基因工程细胞异种移植到裸鼠中(异种移植xenotransplants )，或者对携带脑膜瘤相关突变并随后发展为脑膜瘤的基因工程小鼠(GEM)进行治疗。脑膜瘤细胞的异种移植已经使用了好几年，一些脑膜瘤细胞系已被证实在小鼠原位生长。最近，对分泌性脑膜瘤的KLF4K409Q突变的脑膜瘤细胞进行异种移植已被证明是一种基于特异性突变的mTOR抑制剂敏感性模型的工具。相比之下，来自患者肿瘤材料，因为生长缓慢，且成功移植肿瘤的比例很小，异种移植的可行性有限，目前尚无研究使用患者来源的以脑膜瘤典型突变为特征的原位异种移植。
药物治疗
未来的药物治疗方法主要基于潜在治疗靶点的识别，如NF2/merlin缺失、AKT1、SMO，但也包括PIK3 CA、VEGF/VEGFR2、BRAF、端粒酶活性或PD-1/PD-L1。但是，分子检测并不是常规神经病理学的一部分，而且针对这些靶点的可行性的临床数据非常有限。AZD5363对包括乳腺癌在内的多种癌症的长期反应(超过12个月)已在单个有AKT1E17K突变患者中被报道。此外，在一例有V600E突变、CDKN2A/2B缺失和APC I13970K的患者中也发现达拉菲尼(dabrafenib)的疗效。目前正在研究免疫检查点抑制(NCT03279692, NCT02648997)。有充分的方法学的前瞻性试验必须验证这些新的潜在方法。表2列出了候选靶点。
特别建议
WHO 1级脑膜瘤
WHO 1级脑膜瘤的治疗应根据以上总结的主要预后因素和临床指引（constellations ）(图2)进行分层。对最初每年MRI观察的意外诊断的且无症状的肿瘤，选择的管理策略是(证据级别III，除了常规的神经学检查外，还应特别注意认知障碍，因为存在认知障碍就支持干预。对于有症状的或生长中的脑膜瘤，首选手术治疗，原因如下:患者通常可通过Simpson I级切除治愈，神经和认知症状和体征可逆转，可做出基于组织的诊断，获得组织进行分子病理学检测。组织应该被储存起来，以供未来的靶向治疗选择(好的实践要点)。相反，也应考虑手术对认知和HRQoL可能的短期和长期影响。对于有相对或绝对手术禁忌症和无肿块占位效应的小肿瘤患者，放射外科可能是一种选择，虽然不能完全排除较高级别的脑膜瘤或不同的组织学。它提供了在10年后90%范围内的长期局部控制。此外，放射外科可用于包括对有高手术风险的大的颅底脑膜瘤次全切除的联合方法，和有意留下的残余肿瘤的续贯放射外科。如果肿瘤不能通过单次分割治疗，可以应用分割放射外科或标准的外照射放疗。在WHO 1级肿瘤中，只有复发的“高风险”脑膜瘤的数据支持这一建议。尤其是如果没有持续存在的神经症状或体征，未完全切除的WHO 1级脑膜瘤的患者可能不需要立即进行术后放疗。
迄今为止，尚无证据表明对WHO 1级脑膜瘤进行有效的药物治疗。对于随访，对疑似脑膜瘤或在治疗后建议每年进行一次MRI检查，随访时间为5年。之后可根据年龄和临床情况(良好实践要点)延长随访时间间隔。生长抑素受体II定向PET有助于检测脑膜瘤组织具有高灵敏度和特异性。
WHO 2级脑膜瘤
如果放射学上假设的脑膜瘤在观察期间显示快速生长，必须怀疑是更高级别的脑膜瘤(或转移的特殊情况下)。对于WHO二级脑膜瘤，治疗是强制性的。为了获得组织进行诊断和消除肿块效应，手术是首选。应该达到Simpson I级切除。由于复发风险增加，随访间隔应为6个月，5年;此后，建议间隔1年。世卫组织2级脑膜瘤中分级放疗的数据越来越多。然而，尚未完成随机试验，对于WHO 2级脑膜瘤术后是否应进行放射治疗的问题，仅允许IV级证据。对于WHO二级脑膜瘤，Simpson IV-V切除，推荐RT。目前还没有针对这些肿瘤的药物治疗方法。
WHO 3级脑膜瘤
这些肿瘤的特点是生长迅速，早期复发，有全身转移的风险，在遗传和表观遗传水平上具有特殊的分子特征。如果可行，建议根治性手术，然后分割放疗。尚未确定药物治疗的作用。
脊柱脑膜瘤
手术切除是脊柱瘤患者的首选治疗方法。切除应按Simpson I级或II级进行脊髓减压，切除肿瘤。老年患者也应尝试全切除。脊柱脑膜瘤的放疗资料很少。
表3-关键建议
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陈述 |
证据级别 |
建议级别 |
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诊断 |
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应采用MRI进行脑膜瘤的影像学诊断 |
4 |
GPP |
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生长抑素受体II定向的PET对脑膜瘤的检测具有较高的敏感性和特异性，如果肿瘤扩展或复发诊断不明确，应进行PET检测* |
3 |
C |
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应该获得组织进行分子分析，这已被证明与预后相关，并为未来的靶向治疗提供可能性** |
4 |
GPP |
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治疗 |
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对于新诊断或生长缓慢的无症状脑膜瘤患者，治疗应首选观察 |
3 |
C |
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处理记忆、注意力和执行功能的神经认知应该在决策中进行评估和整合* |
3 |
C |
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健康相关生命质量（HRQoL）可能在治疗后受到损害，对于任何治疗适应证都应予以尊重* |
4 |
GPP |
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在所有WHO分级的肿瘤中，如果治疗有指证，手术应被视为第一治疗选择 |
3 压倒性的 |
B |
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手术的目标是在安全可行的情况下，根据Simpson分级进行大体全切除 |
3 压倒性的 |
B |
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如果组织收集似乎不是强制性的，那么对于特定位置的小肿瘤和特定的临床情况下，应该考虑将放射外科作为一种替代手术 |
3 |
C |
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如果手术是不可能的，且需要治疗，WHO 1级脑膜瘤应通过放射外科或分割放射外科治疗 |
2 |
B |
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未完全切除的WHO 1级脑膜瘤且无神经功能障碍的患者可采用观察-扫描策略进行管理* |
3 |
C |
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复发或不典型脑膜瘤患者应接受分割放射治疗 |
2 |
B |
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对于WHO 1级脑膜瘤，应考虑将计划中的次全手术和放射外科或分割放射治疗相结合，以降低肿瘤进展的风险 |
3 |
C |
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WHO3级脑膜瘤应进行根治性手术和分割放疗 |
3 压倒性的 |
B |
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只应在没有进一步的局部治疗方案存在时考虑使用靶向VEGF受体的贝伐单抗或多激酶抑制剂药物治疗** |
3 |
C |
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随访 |
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对WHO 1级脑膜瘤，应每12个月进行一次，5年后每2年进行一次MRI随访 |
4 |
GPP |
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对WHO 2级脑膜瘤，应每6个月进行一次MRI随访，5年后每12个月进行一次MRI随访 |
4 |
GPP |
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对WHO 3级脑膜瘤的随访，取决于临床进展，应至少每3-6个月进行一次 |
4 |
GPP |
*自2016年以来的新关键建议
**自2016年以来强烈修改的关键建议