阿培利司：说明书
【英文通用名】Alpelisib
【中文通用名】阿培利司
【英文商品名】PIQRAY
【登记号】 DB12015
【类型】小分子
【联合会】08W5N2C97Q
【CAS号】1217486-61-7
【分子量】平均：441.47
同位素：441.144630278
【分子式】C 19 H 22 F 3 N 5 O 2 S
【胆碱】InChI = 1S / C19H22F3N5O2S / c1-10-14（11-6-7-24-13（9-11）18（2,3）19（20,21）22）30-16（25-10）26- 17（29）27-8-4-5-12（27）15（23）28 / h6-7,9,12H，4-5,8H2,1-3H3，（H2,23,28）（H，25,26,29）/ t12- / m0 / s1
【IUPAC名称】（2S）-N1- {4-甲基-5- [2-（1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基）吡啶-4-基] -1,3- 噻唑-2-基}吡咯烷1,2,2-二甲酰胺
【结构体】
【研制公司】诺华制药
【剂型规格】片剂，50mg;150mg;200mg
【用法用量】推荐的Alpelisib剂量为300mg(两片150mg药片)，每天一次，与食物一起 口服。整片吞服，不能咀嚼、碎裂、破碎药片。对于不良反应，请考虑剂 量中断，剂量减少或停药。
【简介】 Alpelisib是一种磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂，能够抑制PI3Kα（PIK3CA）活性，诱导乳腺癌细胞中雌激素受体的转录增加，与Fulvestrant 联合应用具 有协同的抗肿瘤活性。Alpelisib设计用于靶向这种酶，该酶在人类癌症中似乎以近30％的速率突变，从而导致过度激活。
目前有几种同工型特异性PI3K抑制剂正在临床开发中或目前得到批准，例 如用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的艾达拉西布。alpelisib是FDA于2019 年5月批准的，是首个批准用于治疗激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子 受体2（HER2）阴性，PIK3CA突变，晚期或转移性乳腺癌的PI3K抑制剂与氟 维司群合用适用于绝经后的女性和男性患者。要开始alpelisib治疗，需要通过 FDA批准的诊断测试确认组织和/或液体活检样品收集物中是否存在PIK3CA突 变。Alpelisib的商品名为Piqray，可以口服片剂形式获得。评估alpelisib在其 他癌症（例如卵巢癌1和结直肠癌2）中的治疗效果的研究正在进行中。
【副作用】恶心，呕吐，极度疲劳，食欲下降，改变口味的方式，减肥，腹痛，胃灼热，脱发，头痛，发痒，皮肤干燥，口干，阴道干燥，发热，手臂或腿肿胀，吞咽 或呼吸困难，皮疹，潮红，发烧，心跳加快，起泡，脱皮，皮肤发红，口腔溃疡，体重减轻引起的食欲增加，呼吸急促，咳嗽，胸痛，严重腹泻，口干，抽 筋，无力，排尿减少，腿或脚踝肿胀，尿频。
【禁忌】对PIQRAY或其任何成分严重过敏反应。
【储存】密封常温存放，15°C-30°C
【注意事项】严重过敏反应：永久停止PIQRAY。及时开始适当的治疗。
严重皮肤反应：报告了严重皮肤反应的病例，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和红斑多形性(EM)。不要对有史密斯，EM或毒性表皮坏死松解症(TEN)病史的患者进行治疗。如果存在严重皮肤反应的症状症状，则中断PIQRAY，直至确定反应的病因。考虑咨询皮肤科医生。
如果确认SJS，EM或TEN，则永久停止PIQRAY。
高血糖：报告了严重的高血糖，包括酮症酸中毒。PIQRAY在1型或非控制性2型糖尿病患者中的安全性尚未确定。在开始用PIQRAY治疗之前，测试空腹血糖(FPG)，HbA1c和优化血糖。
在开始治疗后，监测期间。如临床指示，启动或优化抗高血糖药物。如果发生严重的高血糖，中断，减少剂量或停止PIQRAY。
肺炎：已报道严重的肺炎和间质性肺病。监测临床症状或放射学变化。
如果发生严重肺炎，则中断或停止PIQRAY。
腹泻：据报道，有严重的腹泻病例，包括脱水和急性肾损伤。大多数患者在使用PIQRAY治疗期间出现腹泻(≤2级)。建议患者开始抗腹泻治疗，增加口服液，并在发生腹泻时通知医务人员。如果发生切断性腹泻，则中断，减少剂量或停止PIQRAY。
胚胎-胎儿毒性：PIQRAY会导致胎儿伤害。告知患有胎儿潜在风险的患者 并使用有效的避孕措施。
药理：
【适应症】用于经基于内分泌的治疗方案治疗后疾病进展的携带PIK3CA突变的激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)的晚期或转移性乳腺癌患者。
【药效学】 Alpelisib不会延长QTcF间隔。 患者服用alpelisib经验剂量依赖性的治疗益 处有200毫克51％的优势，每日剂量超过100毫克剂量和每日一次300毫克 以上，每天两次150毫克的22％的优势。这表明需要较低剂量的患者可以从每天两次给药中受益。
【作用机制】 Alpelisib是一种磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂，能够抑制PI3Kα（PIK3CA）活性，诱导乳腺癌细胞中雌激素受体的转录增加，与Fulvestrant联合应用具有协同的抗肿瘤活性。
【吸收性】2小时后，Alpelisib在血浆中的峰值浓度达到1320±912ng / mL。Alpelisib的AUC 最终值为11100±3760h ng / mL，AUC INF为11100±3770h ng / mL。大，高脂肪膳食增加AUC 73％和C 最大 84％，而一个小的，低脂肪膳食增加AUC 77％和C 最大值 145％。
【发行量】稳态时的表观分布体积为114L。
【蛋白质结合】Alpelisib的蛋白质结合率为89％。
【代谢】 Alpelisib通过水解反应代谢而形成主要代谢物。它也被CYP3A4代谢。Alpelisib 的完全代谢尚未确定，但已提出了一系列反应。的主要代谢反应是胺基的上alpelisib取代为羟基，以形成被称为M4代谢物或BZG791。Alpelisib也可以 被葡萄糖醛酸化以形成M1和M12代谢产物。
【消除途径】粪便中36％的口服剂量作为未改变的药物被消除，粪便中32％的主要代谢物BZG791被消除。 尿液中2％的口服剂量作为不变药物消除，而7.1％ 作为主要代谢物BZG791消除。 粪便中总共消除了81％的口服剂量，尿液中消除了14％的口服剂量。
【半衰期】alprelisib的平均半衰期为8到9小时。
【清仓】平均表观清除率为39.0L / h。在进料条件下，预计清除率为9.2 L / hr。
【毒性】LD 50和过量：
服药过量的患者可能出现高血糖，恶心，乏力和皮疹。 没有过量服用 alpelisib 的解毒剂，因此应对症治疗。有关LD 50的 数据不容易获得。MSDS 在临床试验中，每天一次给予患者最高450mg的剂量。
怀孕，哺乳和生育：
在器官形成过程中在大鼠和兔子中给药后，观察到对生殖系统的不利影响，例如胚胎死亡率，胎儿体重减少和胎儿畸形的发生率增加。目前尚无关于母乳中 alpelisib的数据，因此，建议母乳喂养的母亲在服用这种药物时以及最后一 次服药后1周内不要母乳喂养。根据动物研究，alpelisib可能会损害人类的 生育能力。
致癌性和致突变性：
致癌性的研究尚未进行。在Ames试验中尚未发现Alpelisib具有致突变性。在进一步的测定中，它不是中性的，裂解性的或遗传毒性的。
【受影响的生物】无法使用
【通路】无法使用
【药物基因组效应/ ADR 】无法使用
【用于特定人群】哺乳期：建议不要母乳喂养。
【药物相互作用】
CYP3A4诱导剂：避免PIQRAY与强效CYP3A4诱导剂共同给药。
BCRP抑制剂：避免在接受PIQRAY治疗的患者中使用BCRP抑制剂。如果无法使用替代 药物，请密切监测增加的不良反应。
CYP2C9底物：当PIQRAY与CYP2C9底物共同施用时密切监测，其中这些药物的血浆浓 度降低可能降低活性。
（R）-华法林：与Alpelisib联合使用时，（R）-华法林的血清浓度可降低。
（S）-华法林：与Alpelisib联合使用时，可以降低（S）-Warfarin的血清浓度。
4-羟基香豆素 ：当与Alpelisib联合使用时，4-羟基香豆素的代谢会增加。
6-脱氧赤藓醇B：当与6-Deoxyerythronolide B组合使用时，Alpelisib的代谢会降低。
7-乙基-10-羟基喜树碱：当与7-乙基-10-羟基喜树碱合用时，Alpelisib的代谢会降低。
9-氨基喜树碱 ：当与Alpelisib联合使用时，9-氨基喜树碱的代谢会增加。
阿巴西普：当与阿巴西普合用时，阿培来昔布的代谢会增加。
阿贝马西比：与Abemaciclib联合使用时，Alpelisib的血清浓度可以增加。
阿卡拉布替尼：当与Acalabrutinib合并使用时，Alpelisib的代谢会降低。
乙酰香豆酚：当与Alpelisib联合使用时，可以降低Acenocoumarol的血清浓度。