大规模试验证明贝伐单抗对严重HHT出血安全有效

一项国际观察试验的结果显示，系统性贝伐单抗（bevacizumab）对遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）患者的慢性出血和贫血的治疗是安全和高效的。

Hanny Al-Samkari博士在国际血栓和止血协会虚拟大会上报告说，来自12个国际医疗中心的238名患者接受了贝伐单抗治疗，中位治疗期为12个月，平均血红蛋白水平增加了3.2 g/dL（治疗前和治疗后的平均水平分别为8.6 g/dL和11.8 g/dL），鼻出血严重程度评分（ESS）平均降低了3.4分（治疗前和治疗后分别为6.8分和3.4分）。

波士顿麻省总医院的临床研究员和血液学家Al Samkari博士指出，以往的试验已经证实，ESS的最小临床重要差异值（得到充分验证的HHT 10分出血评分）为0.71分；在这项研究中看到的平均降低值是该分数的4.75倍。

此外，他还说，与治疗前6个月相比，治疗第一年输注的红细胞单位中位数减少了82%（9.0个单位比0个单位），同期输铁中位数减少了70%（8.0比2.0），这些改善发生在治疗的前6个月，并维持至第12个月。

试验对象为中位年龄为63岁的成年人，在2011年至2019年间接受了系统性贝伐单抗（一种血管内皮生长因子受体（VEGF）单克隆抗体）治疗，主要适应症为中度至重度慢性HHT相关出血和贫血。治疗包括4到8次诱导注射，通常剂量为5 mg/kg，间隔4周，然后进行贝伐单抗维持，一种维持方法为：无论症状如何，以4周、8周或12周为间隔连续或定期给药；另一种维持方法为：按照需要，出现再出血迹象或症状，给药2-6次。

Al-Samkari博士说，患者接受输液次数的中位数为11，181人接受了维持治疗，其中136名患者接受了连续或定期的维持，45名患者接受了按需维持。

贝伐单抗治疗的总体耐受性良好；344例患者多年治疗期间最常见的不良反应是高血压、疲劳和蛋白尿。他指出，没有发生与治疗相关的致命不良反应，而且随着治疗时间的延长，不良反应也没有增加。

他说，5名患者发生静脉血栓栓塞，其中2名患者“在关节置换术后立即引发反应”。

他指出，有13名患者（5%）停止了治疗，其中11名因疗效不佳，2名因副作用。

他说，亚组分析表明，无论潜在的致病突变如何，结果都是相似的，但在接受贝伐单抗维持治疗的患者中，与按需维持相比，连续维持组在治疗的第7-12个月期间血红蛋白（10.8 g/dL vs.12.3 g/dL）和ESS（平均值4.96 vs.2.88）有更大的改善，“而第7-12个月这段时间是最能反映维持治疗效果的时间”。

HHT，也被称为Osler-Weber-Rendu病，是一种由血管生成障碍引起的“罕见的、遗传的、进行性的、多系统的出血性疾病，”Al-Samkari博士解释说，这种疾病的特点是严重的、反复的鼻出血和慢性胃肠道出血。

他说：“出血经常导致缺铁性贫血，这种贫血可能很严重，需要定期输铁和/或输血。”。

虽然罕见，但它是世界上第二常见的出血性疾病，发病率约为血友病a的两倍和血友病B的六倍。

“尽管如此，它还没有FDA批准的治疗方法，”他说，“目前的主要治疗手段是手术或程序性局部止血干预（通常是临时性的）以及血液和铁形式的血液学支持。”

然而，考虑到导致HHT的潜在遗传缺陷引起VEGF升高，用现有的抗血管生成药物靶向VEGF是一种很有希望的方法。

他说，事实上，好几家医疗中心一直在使用贝伐单抗作为这种出血疾病的适应症外治疗方法，虽然零散的病例报告和小病例系列证实了其疗效，但还没有进行“大规模或决定性的试验”，安全性也没有得到仔细评估。

为此，国际遗传性出血性毛细血管扩张症静脉注射贝伐单抗调查组（InHIBIT）成立。目前该小组出具的报告“HHT迄今为止最大的抗血管生成疗法研究”，代表了该小组首次完成的InHIBIT-出血试验的结果。Al-Samkari博士说，下一个试验将研究贝伐单抗治疗HHT高输出心力衰竭（InHIBIT-心衰试验）。

尽管受其回顾性和缺乏统一治疗方案的限制，InHIBIT-出血试验还是提供了重要的信息，并且由于参与试验的患者样本规模大，试验结果得到了加强，特别是考虑到HHT是一种罕见病，以及其他因素，如患者接受治疗的时间足够长。

“贝伐单抗在治疗严重的HHT相关鼻出血和胃肠道出血方面是有效的，”他说，并指出对比其他各种疗法，贝伐单抗对患者有“显著和惊人的改善”。

在被问及停止治疗后治疗效果的持久性时，Al-Samkari博士说，结果是多变的，“患者高度依赖”和“我们确实需要深入研究”。

关于抗VEGF疗法治疗非HHT出血的可能性，会议主持人、英国谢菲尔德大学止血和血栓形成教授Michael Makris博士说，这种可能性很有趣。

“我治疗过许多血管性血友病和血管发育不良患者，”他说，2A型血管性血友病患者血管发育不良相关的出血是一个主要问题。

Al-Samkari博士同意这个可能性值得探讨。

他说：“我们已经对少数患者进行了研究，目前还没有定论。但是在一个胃肠病学杂志《Albitar et al.》上发表过一项研究，该研究评估了贝伐单抗在非HHT患者中的应用，这些患者由其他原因导致血管发育不良（并非只是2型血管性血友病综合征），并发现它能有效地使血管发育不良消退，使血红蛋白改善。

“因此，该药物的非HHT应用也是很重要的，我们确实在一小部分非HHT患者身上发现了回顾性的证据，这些患者确实有血管发育不良和出血，证明该药物对此可能也是有效的。”

参考文献：

https://www.mdedge.com/hematology-oncology/article/226226/bleeding-disorders/large-cohort-study-bevacizumab-safe-effective?channel=191