WCLC速递：EGFR少见突变亮点汇总
EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR 20突变约占5%左右。目前，这类患者还没有批准的靶向疗法，当前的治疗方案疗效有限。而2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的最新研究结果，让这一难题的解决看到了希望。
1、EGFR 20突变，靶向治疗时代未能解决的临床需求
谈及EGFR突变NSCLC患者的治疗方案，首先想到的就是靶向治疗，EGFR-TKI治疗已经深入人心。但这主要针对的目标人群是19外显子缺失突变（19del）和21外显子突变（21L858R）。
EGFR 20突变是相对少见的突变类型，在NSCLC中约占5%左右。但由于我国人口基数大，这一特定突变类型的患者仍然很多。令临床医生非常头疼，因为这一突变的出现，由于其特殊的空间结构，使其不易与EGFR-TKI结合，导致EGFR-TKI原发性耐药，这是现有EGFR-TKI对20突变疗效不佳的重要原因。
目前，临床上对EGFR 20插入突变的治疗，一般为化疗，或免疫结合化疗的策略，但由于不够精准，疗效并不理想。因此，针对EGFR 20插入突变治疗的临床需求并没有得到满足。
2、创新靶向药亮相，正视图攻克EGFR 20插入突变临床难题
在刚刚举行的2020年世界肺癌大会（WCLC）上，我们期待已久的创新靶向药映入眼帘，小编带大家一起看一下最新的研究成果。
Mobocertinib（TAK-788）
2020年10月15日， 武田中国研发的这款Mobocertinib创新药，已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准纳入“突破性治疗药物品种”，用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的EGFR 20插入突变的晚期NSCLC。
这款药物为何如此优秀呢？在其I/II临床试验中，研究者评估晚期NSCLC接受至少一种治疗失败的EGFR 20插入突变晚期NSCLC，接受Mobocertinib（160mg，每日1次 ）的疗效。
总体人群中，独立委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达20%以上，疾病控制率约80%，中位无进展生存期（PFS）为7.3月；达到疾病缓解的患者，其中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（图1）。对治疗过程中的最佳疗效，我们从“瀑布图”来看，多数达到了客观缓解和疾病稳定，说明多数病例对Mobocertinib有反应（图2）。
这表明，对EGFR 20插入突变这一难治性疾病，接受前期一种及以上治疗失败后再接受Mobocertinib治疗，有8成患者仍可达到疾病稳定，2成可达缓解状态且缓解持续时间长（8成患者DoR超过半年）。
图1 患者接受Mobocertinib的疗效数据
图2 肿瘤最佳缓解的瀑布图
预设的亚组分析表明，对不同种族、先前是否接受免疫治疗、先前是否接受EGFR-TKI及基线是否存在脑转移来讲，接受Mobocertinib均有效，提示其获益人群广泛（图3）。
图3 客观缓解率的亚组分析数据
腹泻、皮疹、恶心是接受Mobocertinib治疗最常见的副反应，但多数可控；PPP队列和EXCLAIM队列安全性表型也较为一致。以上结果告诉我们，Mobocertinib在经治EGFR 20插入突变晚期NSCLC患者中显示出有临床意义的ORR和PFS获益，且安全性良好。
Amivantamab（JNJ-6372）
Amivantamab同样是一款针对EGFR 20插入突变的创新靶向药，该药已于2020年3月获得美国药监局（FDA）突破性指定，当年10月，在我国进入突破性治疗药物的批准程序；12月，这款药物已向FDA提交申请，预计将很快得到批复。
本届WCLC上，研究者公布了CHRYSALIS研究EGFR 20插入突变队列的最新结果，该研究纳入铂类进展后的患者。值得关注的是，该队列81例患者中，约一半（49%）为亚裔，其结果能反映亚洲人群的疗效情况。
研究结果非常优秀：整体人群的ORR为36%，且均为部分缓解（PR）（图4），临床获益率（达PR或SD超过11周）73%；中位DoR为6.8月，其中18例获得持续缓解（图5）；中位PFS为8.3月，中位总生存期（OS）为22.8个月。
皮疹、甲沟炎等是Amivantamab治疗后最常见的不良事件，安全性同样良好。
Amivantamab的疗效数据可谓更加优秀，近4成经治患者达到了PR，而且持续时间长；在OS数据上，该药达到了统计分析中同类数据的三倍，其中位PFS同样超过了半年。
图4 肿瘤最佳缓解的瀑布图
图5 疗效持续时间的蜘蛛图
3、多款药物进行研发和临床试验，EGFR 20插入突变临床难题有望解决
针对EGFR 20插入突变，研究者一直在努力。以上两款药物因为临床研究伦理原因，还限于经治患者，让我们期待其一线适应症的研究结果，如探讨Amivantamab联合化疗一线应用的PAPILLON研究等等。
除此之外，还有其他新药也在如火如荼的研发中，如我国药企自主研发、用于治疗EGFR 20插入突变患者的人源化EGFR单克隆抗体创新药物JMT101；其他TKI在EGFR 20插入突变中的尝试，如波齐替尼（Poziotinib）、奥希替尼（Osimertinib）；小分子结合C797位点的TAS6417；以及一些联合治疗策略，如Afatinib联合tcetuximab。
相信这些药物的研发和临床证据，能很好的解决EGFR 20插入突变这一临床难题，为这部分患者带来个体化靶向治疗方案。
参考资料
1. Mobocertinib in NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions: Results From EXCLAIM and Pooled Platinum-Pretreated Patient Populations. 2020WCLC.
2. Amivantamab in Post-platinum EGFR Exon 20 Insertion Mutant Non-small Cell Lung Cancer. 2020WCLC.