漫谈肺癌治疗发展小历史——从1970至2021，非小细胞肺癌治疗如何升级换代？
在50年前，或许大部分人都会这么想。那是一个晚期非小细胞肺癌患者几乎都活不过半年的年代。
50年后的今天，晚期非小细胞肺癌的治疗已经发生了翻天覆地的改变，不少患者靠着靶向治疗、免疫治疗将肺癌慢性病化，甚至有了长期生存和临床治愈的可能性，患者的生活质量也大大提高。
尤其近期又有PD-1单抗被纳入新版医保目录，更是打开了免疫治疗能够普惠更多肺癌患者的新局面。今天，小编就带领大家细数下人类与非小细胞肺癌的抗争小历史，看看医学的智慧是怎样与病魔做斗争的。希望以此能够鼓励患者，勇敢抗癌。
从化疗到免疫治疗，晚期非小细胞肺癌的治疗大致经历了三个时代：化疗时代、靶向时代、免疫时代。
1970年及之前，对于晚期非小细胞肺癌没有特别的治疗药物和方案，对患者而言，只有传统的支持治疗，或者说临终关怀。患者的生存期大都不超过6个月，一般为4-6个月左右。
以铂类为基础的化疗在非小细胞肺癌的治疗地位确立
1995年发表的一项荟萃分析[2-3]显示：对于晚期非小细胞肺癌，以铂类为基础的化疗方案对比传统支持治疗，能够延长患者生存，一举确立了以铂类为基础的化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的基石地位。
ECOG1594研究显示三代化疗药物提高患者生存期突破6个月
吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨等为代表的第三代化疗药物相继出现。2000年初的ECOG1594研究[2-4]显示这4种三代化疗药联合铂类的含铂双药方案（紫杉醇+顺铂、吉西他滨+顺铂、多西他赛+顺铂、紫杉醇+卡铂）不分伯仲，中位总生存期为7.9个月。
考虑化疗产生的毒性蓄积，一般以21天为一个化疗周期，患者总共接受4-6周期的化疗，之后观察随访。
鳞癌、非鳞癌“分而治之”
2008年，JMDB研究[2-4]发现，在肺腺癌（非鳞癌）患者中，培美曲塞/铂类方案的中位总生存期可达到12.6个月而在鳞癌患者中结果则仅为9.4个月。
这是首次发现不同的组织学类型治疗方案疗效不同的研究。从此，非小细胞肺癌的治疗一改以往“简单粗暴”的全患者群“扫射”模式，针对不同的患者类型，应该“分而治之”。
“维持治疗”的概念诞生
维持治疗的概念是随着培美曲塞这种较低毒性的化疗药的出现而发展出来的治疗模式。2013年，PARAMOUNT研究[4]显示，非鳞癌的患者在一线使用培美曲塞/铂类药物治疗后继续采用培美曲塞单药维持治疗，可将中位总生存期延长至13.9个月。
截止到这里，新的化疗药物鲜有出现，化疗在晚期非小细胞肺癌治疗的疗效未能再有进一步的突破。
肺癌驱动基因的发现开启了肺癌个体精准化治疗的大门，通过基因检测，针对不同分子分型的患者人群，如EGFR阳性、ALK阳性等患者，可以采用靶向药物治疗，显著改善了这部分患者的治疗有效率和生存期，并且药物不良反应也远比化疗要小。
靶向治疗开启精准化治疗时代
2009年~2013年，多项随机对照研究证实，第一代EGFR-TKI靶向药物一线治疗EGFR突变患者，PFS（无进展生存期），即患者疾病无进展的控制时间可以达到11个月左右，是化疗方案的两倍多[2]。
第三代靶向药克服耐药难题
EGFR突变的非小细胞肺癌患者在接受靶向药治疗后约9~10个月大多数都会出现耐药，主要分子机制是T790M耐药突变。2015年，针对T790M突变的第三代靶向药二线治疗T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者，有效率达到66%，PFS达11个月[2]。
然而，靶向治疗的瓶颈在于，治疗人群仅限于有突变靶点的患者。其次，尽管现在已经出现了第三代的靶向药，耐药难题依然是患者最终需要面对的。
对于驱动基因阴性无缘靶向治疗的患者，有什么好的治疗方法呢？免疫治疗的出现重燃了患者的希望。
免疫治疗先驱获诺贝尔奖，开启免疫治疗时代
科学家发现肿瘤细胞在与免疫系统的抗争过程中，有多种方法躲过“护卫队”的侦查，最终导致肿瘤的发生和发展，这个过程被称为“免疫逃逸”[5]。针对这种机制，发明了肿瘤的免疫疗法，其发明者在2018年荣获诺贝尔生理学和医学奖，让我们看到了人类击败癌症的新曙光。后续问世的以PD-(L)1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，其机制就是帮助恢复人体免疫系统对癌细胞的杀伤作用。
免疫治疗联合化疗患者总生存期突破2年
2020年民族创新PD-1药物卡瑞利珠单抗的CameL研究[6]显示驱动基因阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗4-6个周期，随后采用卡瑞利珠单抗/培美曲塞维持治疗直至疾病进展，中位总生存期突破2年大关，达到27.9个月，是截止目前为止，全球所有同类型临床研究中最长的总生存期数据。
并且，ORR（客观缓解率）达到60.5%，意味着10个患者中，超过6个患者对这种治疗方案有效，更多患者能够从治疗中获益。
PD-1纳入国家医保目录，3月1日起正式执行，开启免疫治疗的普惠时代
2020年12月，国家医保局、人力资源和社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，至此，共有4个PD-1药品进入医保。其中卡瑞利珠单抗是肺癌治疗领域中，唯一可获得医保报销的PD-1药物。这意味着，越来越多的晚期肺癌患者可以承担得了免疫治疗的费用，获得更长生存。免疫治疗将在临床中更为普及。新版医保目录将于2021年3月1日起正式执行，中国的肺癌治疗也将进入新的元年。
参考文献：
[1].https://www.iarc.who.int/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/
[2].夏冰,江洪,等.肺癌30年临床研究进展[J].实用肿瘤杂志,2016,31(04):296-300.
[3].吴一龙.近10年改变肺癌临床实践的重要临床研究[J].内科理论与实践,2009,4(01):11-14.
[4].章必成,朱波.晚期非小细胞肺癌化学治疗的现状与未来[J].医药导报,2018,37(05):531-535.
[5].周彩存,王洁,等.中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）[J].中国肺癌杂志,2020,23(02):65-76.
[6]. Zhou C,et al. Lancet Respir Med. 2020 Dec18:S2213-2600(20)30365-9.
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