膜性肾病治疗方案比较：MENTOR,STARMEN,RI-CYCLO

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编者按

原发性膜性肾病（PMN）是成年肾病综合症中最常见的病理类型之一。通常情况下，PMN单用激素无效，需配合免疫抑制剂治疗。近年来，针对PMN的几个多中心、随机对照试验陆续正式发表。本文将着重对这几个研究进行详尽对比与分析:

研究设计&治疗方案对比

不同治疗方案优缺点

PMN的治疗目标是缓解肾功能和蛋白尿。近年来研究提示，PMN患者的病情缓解维持时间越长，越能改善残余肾功能^[5]。三项研究均进行了相关设计：

1.利妥昔单抗 vs. 环孢素

MENTOR研究结果提示，利妥昔单抗在诱导12个月蛋白尿CR或PR方面，不劣于环孢素；并且对于持续进展的高风险患者，利妥昔单抗在维持蛋白尿长达24个月缓解时显著优于环孢素（后者未能获得CR），这可能是因为在停药后的第13个月至第24个月时，利妥昔单抗组的复发率显著低于环孢素组^[2]。安全性方面，两组的不良反应发生情况相似，但利妥昔单抗组的严重不良反应发生率略低于环孢素组。另一个方面是环孢素的长期肾毒性显著，环孢素组患者在治疗后出现肾功能损害的比例更高，这种肾功能损害在环孢素停用后持续存在^[2]。

2.甲泼尼龙 环磷酰胺 vs. 他克莫司-利妥昔单抗

STARMEN试验结果显示，两组治疗方案安全性相当。同时，12个月和24个月蛋白尿缓解率方面，皮质类固醇 环磷酰胺的改良Ponticelli方案比他克莫司 利妥昔单抗方案更为有效。皮质类固醇 环磷酰胺组缓解更快，治疗3个月和6个月时抗PLA2R阳性患者中达到免疫应答的比例更高；且环磷酰胺组患者的缓解大多数为完全缓解，他克莫司 利妥昔单抗的缓解大多为部分缓解^[3]。

综合MENTOR试验和STARMEN试验结果发现，利妥昔单抗或环磷酰胺比钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）方案更快诱导病情缓解，完全临床缓解也更多。

3.甲泼尼龙 环磷酰胺 vs. 利妥昔单抗

RI-CYCLO试验发现，皮质类固醇联合环磷酰胺方案比利妥昔单抗具有更快诱导缓解趋势。环磷酰胺和利妥昔单抗的疗效和安全性相当^[4]。

基于风险的药物治疗方案

PMN治疗的主要难题是疗效与药物毒性，环磷酰胺作为长期维持肾脏功能的金标准治疗方案之一，主要问题是具有剂量累积毒性。STARMEN试验中，两组方案的安全性相当，甲泼尼龙 环磷酰胺组中19%患者出现严重不良反应，如骨髓抑制、感染及肌肉骨骼病等；然而该研究报道的累积毒性低于先前其他研究^[3]。RI-CYCLO研究中两组治疗方案安全性也相当。

虽然目前已公认在高并发症风险或肾脏疾病进展风险患者中可以缩短6个月自发缓解等待期，但目前还没有相关的风险评分模型。风险评分的制订应结合现实因素加以考虑。2021最新KDIGO肾小球肾炎指南提出了基于风险的药物治疗方案^[6]。基于该指南，对PMN的风险治疗方案进行建议（见下图）。方案显示的算法根据风险程度对治疗的适应症和治疗方式进行了分层。在高危患者中，治疗的选择取决于许多变量：包括患者特征、药物可获得性、患者和医生的喜好、成本和报销政策以及每种药物的特定副作用。

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参考文献

1.Ronco, P, Plaisier, E.Debiec, H. Advances in Membranous Nephropathy[J]. J. Clin. Med. 2021, 10,607.

2.Fervenza, F.C.Appel, G.B.Barbour, S.J. et al. Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 36–46. 3.Fernández-Juárez, G.Rojas-Rivera, J.Logt, A.V.et al. The STARMEN trial indicates that alternating treatment with corticosteroids and cyclophosphamide is superior to sequential treatment with tacrolimus and rituximab in primary membranous nephropathy. Kidney Int. 2020, S0085,31251–31255.

4.Scolari, F.; Delbarba, E.; Santoro, D. et al. Rituximab or Cyclophosphamide in the Treatment of Membranous Nephropathy: The RI-CYCLO Randomized Trial. J Am Soc Nephrol. 2021 Mar 1:ASN.2020071091.

5.Cattran DC, Kim ED, Reich H, Hladunewich M, Kim SJ; Toronto Glomerulonephritis Registry group. Membranous Nephropathy: Quantifying Remission Duration on Outcome. J Am Soc Nephrol. 2017 Mar;28(3):995-1003.

6.KDIGO 2021 Guideline for the Management of GlomerularDiseases. Kidney Int. Suppl. 2021.

7.Eriguchi, M.; Oka, H.; Mizobuchi, T.; Kamimura, T.; Sugawara, K.; Harada, A. Long-term outcomes of idiopathic membranous nephropathy in Japanese patients treated with low-dose cyclophosphamide and prednisolone. Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24,3082–3088.

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