瑞德西韦｜吡咯三氮唑的改进合成
引言
早期合成方法
2,5-二甲氧基四氢呋喃与N-Boc肼缩合，制备得到吡咯衍生物，收率59%；随后和异氰酸磺酰氯进行吡咯2-位氰基化，产率77%；接下来，使用盐酸在1,4-二氧六环中脱去Boc基团，得到N-氨基-2-氰基吡咯；最后，与亚胺基乙胺在磷酸钾作用下，进行关环，制备得到目标化合物吡咯三氮唑胺1，四步反应，总收率31%。
新方法
Snead等人从便宜易得的、大宗商品化的原材料出发，开发了一条更加经济、简便、高效的优化制备路线，简略示意图如下所示：
一锅法氰基化
吡咯与三氯氧磷在DMF中发生Vilsmeier反应，随后与羟胺与醇在乙酸酐中发生氧化反应，生成2-氰基吡咯。
图片来自Org. Lett.
乙醇或水作为醇溶剂来源，反应收率差别不大。在氧化反应过程中，加入吡啶，有利于提高2-氰基吡咯的产率。
第一步Vilsmeier反应，溶剂从DMF更换为乙腈（MeCN）时，反应收率略有下降。
反应规模从毫克级提升至克级、百克规模，乙腈体系中，收率最高为93%，HPLC纯度80%；在DMF溶剂中，收率在100 g规模，可达94%，纯度为85%。
一锅法胺基化
作者首先采用Hynes Jr.开发的方法进行N-氨基化研究。
图片来自Org. Lett.
氯胺由漂白剂和胺制备，并萃取至甲基叔丁基醚（MTBE）中，随后进行浓缩，接着与2-氰基吡咯进行反应，生成N-氨基化合物3，文献报道收率为41%。作者通过改变反应操作，使用滴加法制备2-氰基-N-氨基吡咯3，收率提高至88%。但是，该反应条件存在不利于放大制备的因素——反应浓度很低（1 wt%），因为要从水相中使用甲基叔丁基醚萃取氯胺（NH2Cl）。
为此，作者改进N-氨基-2-氰基吡咯3的制备方法，采用百时美施宝贵（Bristol Myers Squibb）开发的方法——两相法原位制备氯胺，并且可以生成气化氯胺，这样可以解决有机溶剂稀浓度的要求。
图片来自Org. Lett.
从上图可知，碱（NaH）的用量对胺化反应有较大影响，在0.68 M甲基叔丁基醚溶液中，尝试了1.1当量、1.25当量和1.75当量的NaH用量，结果发现随着碱用量的增加，反应底物转化率呈下降趋势，即反应速率和碱呈反相关性。因此，该反应中钠氢的用量以1.1当量为宜。
图片来自Org. Lett.
由上图可知，MTBE开始由于反应控制浓度不同，消耗量不同，反应体系浓度越稀溶剂（MTBE）消耗量越大，但是反应的转化率随着时间的不同，最终都可以达到最优值。随着溶剂套用次数的增加，反应溶剂的平均用量逐渐趋于一致，当反应溶液套用达到5次时，不同反应条件的MTBE用量之间的差值已经处于3-5体积之间。
随后，作者设计了原位法制备N-氨基-2-氰基吡咯：
次氯酸钠和氯化铵、羟胺在甲基叔丁基醚和水相中制备氯胺，随后转移分离除去水相，含有氯胺的有机相（MTBE）与溶于DMF的2-氰基吡咯与NaH在管式反应器中进行反应，转化率可达89%。反应后，溶剂MTBE进行重蒸回收，89%溶剂可以回收重新用于氯胺的制备。
一锅法胺化-三唑嗪
根据前面研究优化得到的条件，作者
图片来自Org. Lett.
进行N-胺化反应，生成的N-氨基-2-氰基吡咯不经分离纯化操作，加入亚胺基乙胺乙酸盐，在DMF中反应16小时，最终期望化合物氨基吡咯三唑嗪收率为60%，HPLC纯度可达99%
评述
相对于文献报道路线，合成路线步骤又原来的4步缩短为2步，总收率从31%提高至59%；原文献报道路线需要进行保护与脱保护，并且起始物料商品化产量较少，容易受到市场价格波动影响大；改进路线所用起始物料均为大宗商品，价格便宜。
总体而言，改进路线优化后，不仅缩短了合成步骤与提高了总收率，并且由于原材料价格便宜，大大降低了生产的成本。
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