今日Science：胰岛素促肥胖，并不全是碳水的锅？| 热心肠日报
今天是第1890期日报。
Science：重新思考膳食碳水化合物、胰岛素与肥胖（观点）
Science[IF:41.845]
① “碳水化合物-胰岛素”模型（CIM）认为，膳食碳水化合物会刺激餐后胰岛素分泌，促进脂肪储存，使非脂肪组织处于“饥饿”状态，从而引起过度进食和代谢率降低，导致肥胖；② 但近期研究并不支持CIM，即通过改变膳食碳水和脂肪比例来调节餐后胰岛素对脂肪组织的作用，并不是调控能量摄入和消耗的最关键因素；③ 作者提出“能量平衡”模型，认为响应能量收支平衡的基础胰岛素水平，可能通过对多器官的多效影响，在体重调控中发挥关键作用。
Carbohydrates, insulin, and obesity
05-07, doi: 10.1126/science.aav0448
【主编评语】尽管人们对肥胖进行了大量研究，但对于造成肥胖的原因，目前仍有很多争议和未知。“碳水化合物-胰岛素”模型是比较流行的一个假说，但最近的一些研究结果却与该假说并不吻合。中科院深圳先进院John Speakman与合作者，在Science上发表的一篇最新观点文章中，对此展开分析和讨论，并提出了新的假说模型，认为胰岛素在体重调节中有着独立于膳食碳水化合物的关键作用。（@mildbreeze）
NEJM：利拉鲁肽+运动，减肥更有效
New England Journal of Medicine[IF:74.699]
① 195名肥胖患者静8周低热量饮食成功减重5%（平均减13.1kg），然后随机分为4组，研究不同干预方法对减肥的维持效果；② 1年后，运动组、利拉鲁肽治疗组和二者联合干预组的体重分别比对照组（反弹6.1kg）低4.1kg、6.8kg和9.5kg，体脂分别比对照组（增高0.4%）低1.7%、1.9%和3.9%；③ 联合干预组的糖化血红蛋白水平、胰岛素敏感性和心肺适能都得到显著改善；④ 安全性方面，联合干预组的心率增加和胆石症发生率低于利拉鲁肽组。
Healthy Weight Loss Maintenance with Exercise, Liraglutide, or Both Combined
05-06, doi: 10.1056/NEJMoa2028198
【主编评语】减肥难，减肥后维持体重不反弹更难。New England Journal of Medicine最新发表的一项随机对照试验表明，利拉鲁肽+中高强度运动的联合干预方法，能更好地改善肥胖患者节食减肥后的体重管理和代谢健康。（@mildbreeze）
姜长涛+张抒扬：靶向肠道FXR/SMPD3轴，或能改善动脉粥样硬化
Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]
① 在高胆固醇血症患者和高胆固醇饮食的ApoE-/-模型小鼠中，受肠道FXR调控的血液FGF19/FGF15水平升高（提示肠道FXR活化），并与神经酰胺水平正相关；② 小鼠研究表明，肠道FXR通过上调其靶基因鞘磷脂磷酸二脂酶3（SMPD3）来促进肠源神经酰胺生成，并抑制由CYP7A1介导的胆固醇分解代谢，从而促进动脉粥样硬化；③ 通过补充甘氨熊脱氧胆酸或GW4869来抑制肠道FXR/SMPD3轴，可降低血液神经酰胺水平，从而减少模型小鼠的动脉粥样硬化。
Suppressing the intestinal farnesoid X receptor/sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis
05-03, doi: 10.1172/JCI142865
【主编评语】肠道法尼醇X受体（FXR）信号通路参与肥胖、脂肪肝和2型糖尿病的发生发展，但其在动脉粥样硬化中的作用尚不清楚。北京大学姜长涛团队、中国医学科学院北京协和医学院张抒扬团队与合作者，近期在Journal of Clinical Investigation发表研究，通过分析临床样本和小鼠实验，揭示了肠道FXR在动脉粥样硬化中的作用及其背后的机制，表明抑制肠道FXR/SMPD3轴或能防治动脉粥样硬化。（@mildbreeze）
Nature：一文读懂动脉粥样硬化（综述）
Nature[IF:42.778]
① AS已成为全球主要疾病负担，影响越来越多的年轻人、妇女和不同族裔；② 随着LDL-C、血压和吸烟的控制，AS的危险因素更多转向肥胖和糖尿病等；③ 在血脂因素中，HDL的保护作用受到挑战，目前焦点集中在LDL和富含甘油三酯的脂蛋白；④ 非传统的驱动因素（如睡眠不好、缺乏运动、环境压力）和骨髓的作用也受到关注；⑤ 斑块表面糜烂是动脉血栓形成的重要原因；⑥ 炎症将血脂异常和其他危险因素与AS联系起来；⑦ 改善生活方式和医疗干预可调节AS。
The changing landscape of atherosclerosis
04-21, doi: 10.1038/s41586-021-03392-8
【主编评语】随着研究的深入，人们对动脉粥样硬化（AS）的认知也在发生改变。Nature近期发表的长综述对AS相关概念和认识的变迁进行了系统性的回顾，对于研究AS病生理机制以及预防和干预方法，具有指导意义。（@mildbreeze）
饮食、肥胖和肠道菌群的互作，以及对猴子代谢健康的影响
Microbiome[IF:11.607]
① 用西式饮食（WD）或地中海饮食（MD）长期饲喂雌性食蟹猴，研究饮食、肥胖和肠道菌群之间的互作；② 饮食是影响肠道细菌多样性的主要因素，MD组菌群多样性更高，54种细菌在两组间存在差异；③ 每组中胖猴和瘦猴的菌群也有细微差异；④ WD组比MD组有更多的Prevotella copri（Pc），且WD组可进一步分为高Pc型和低Pc型（与肥胖无关），前者菌群多样性低于后者，一些菌种的丰度在二者间有差异；⑤ 代谢组学分析显示，高Pc型猴子有早期肾功能障碍。
Diet, obesity, and the gut microbiome as determinants modulating metabolic outcomes in a non-human primate model
05-05, doi: 10.1186/s40168-021-01069-y
【主编评语】肠道菌群受饮食和肥胖的影响，而肥胖本身又与饮食有关。Microbiome近期发表的一项研究在猴子中分析了菌群、饮食和肥胖之间的相互作用，表明饮食（而非肥胖状态）是肠道菌群多样性的主要决定因素，但饮食与肥胖的互作也会对一些种类的细菌造成影响。此外，Prevotella copri可能介导了西式饮食相关的代谢功能紊乱，提示特定肠道细菌（如P. copri）对宿主健康的影响，可能在一定程度上依赖于饮食背景。（@mildbreeze）
高蛋白代餐产品在体重管理中的有效性和安全性
Critical Reviews in Food Science and Nutrition[IF:7.862]
① 纳入9项某商业高蛋白（HP）代餐产品的随机对照试验（干预组共463人，对照组共471人）进行荟萃分析；② 与对照组相比，HP组受试者的体重、BMI和脂肪量降低得更多；③ 安全性方面，HP组的天冬氨酸转氨酶降低得更多，两组间在丙氨酸转氨酶或肌酸酐上没有显著差异，但两组的血尿素氮水平均升高，其中HP组升高幅度更大；④ HP代餐产品对减轻体重似乎有效，且未见显著健康风险。
Efficacy and safety of a specific commercial high-protein meal-replacement product line in weight management: meta-analysis of randomized controlled trials
2020-10-14, doi: 10.1080/10408398.2020.1829539
【主编评语】蛋白质被认为是最能提供饱腹感的营养物质，经常被用于以减肥为目的的代餐产品。高蛋白代餐产品等商业产品已经在各种临床试验中进行了研究，但其有效性和安全性仍存在争议。Critical Reviews in Food Science and Nutrition近期发表的一篇荟萃分析研究，分析了一种商业化高蛋白代餐产品对超重/肥胖者减肥的有效性和安全性。（@mildbreeze）
血管内皮与肠道的互作，可调菌群抗肥胖
EMBO Reports[IF:7.497]
① 内皮细胞（EC）过表达人类胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的小鼠（hIGFREO），能抵抗高脂饮食诱导的肥胖和葡萄糖不耐受；② hIGFREO小鼠的活动性、进食或能量消耗没有改变，但肠道菌群多样性和组成发生变化（如Akk菌属丰度增加），伴随肠壁基因表达的改变；③ 用抗生素减少菌群可削弱hIGFREO小鼠对食源性肥胖和糖尿病的抵抗；④ IGF-1R可参与EC与肠壁的互作，引起肠道菌群重塑，从而对食源性肥胖起保护作用。
Endothelial IGF‐1 receptor mediates crosstalk with the gut wall to regulate microbiota in obesity
05-02, doi: 10.15252/embr.202050767
【主编评语】胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及其受体（IGF-1R）是连接营养摄入和细胞生长的激素，IGF-1R在肠道内皮细胞（EC）等多种细胞中表达，但其是否影响肠道菌群尚不清楚。EMBO Reports发表的一项研究发现，EC特异性过表达IGF-1R可能通过与肠细胞的互作，来影响菌群的组成，从而抵抗食源性肥胖。（@mildbreeze）
Cell子刊：交感神经调节结肠局部炎症
Immunity[IF:22.553]
① 用光遗传技术激活结肠内局部的交感神经纤维，发现局部交感神经的激活减轻了DSS诱导的结肠炎症；② 局部交感神经激活减少了免疫细胞的丰度，这种作用是由内皮细胞介导的；③ 光遗传作用激活交感神经后，内皮细胞减少了黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的表达，而MAdCAM-1是免疫外渗所必需的；④ 内皮细胞MAdCAM-1通过beta-肾上腺素能受体，由去甲肾上腺素调节；⑤ MAdCAM-1的抗体阻断可消除光遗传效应对结肠内免疫细胞外渗的影响；
Optogenetic activation of local colonic sympathetic innervations attenuates colitis by limiting immune cell extravasation
04-30, doi: 10.1016/j.immuni.2021.04.007
【主编评语】交感神经系统（SNS）由调节血液肾上腺素和去甲肾上腺素的内分泌分支，及分布于免疫器官并可起到调节支配作用的局部分支所构成。为了进一步揭示SNS局部分支对结肠炎的影响，一项发表于Immunity上的研究表明，通过光遗传技术激活结肠内局部的交感神经纤维，可缓解肠道炎症表型，减少免疫细胞的外渗，且该抑制作用由肠内皮细胞MAdCAM-1介导。该研究进一步揭示了交感纤维控制内皮屏障调节局部炎症的新机制。（@Vera）
癌症易感基因检测助力大肠癌治疗管理
Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:8.549]
① 纳入361名病人，平均年龄57岁，43.5%为女性，82%为白种人，38.2%为结直肠癌IV期；② 15%的病人检测出致病性生殖系变异（PGV），包括44种中度和高度癌症易感基因，其中34例（9.4%）患者有新的临床治疗建议，而这些是实践指南标准或大肠癌特异性基因检测所没有发现的；③ 诊断时年龄较小与PGV存在具有相关性；④ 中位随访期20.7个月后，有或无PGV患者的总生存率无差异；⑤ 11%的患者根据基因检测的发现修改了治疗方案。⑥ 家系级联检测率较低。
Germline cancer susceptibility gene testing in unselected patients with colorectal adenocarcinoma: A multi-center prospective study
04-12, doi: 10.1016/j.cgh.2021.04.013
【主编评语】遗传因素在结直肠癌的发生发展中起重要作用。生殖系易感基因的鉴定对治疗和癌症预防具有重要意义。Clinical Gastroenterology and Hepatology近期发表的文章，通过一项多中心前瞻性研究对361名结直肠癌病人进行>80个基因进行生殖系测序，发现与指南所规定的检测相比，大肠癌的通用多基因检测具有中度但显著的遗传突变检测能力。根据检测结果，10%的患者在治疗管理上有所改变。（@爱的抉择）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，临床营养陈彬林，Vera，爱的抉择