“骨转针”竟致颌骨坏死…骨转移患者必看！
双膦酸类药物就是俗称的“骨转针”，是骨转移常用的辅助治疗药物，可降低骨折风险，减轻骨痛。临床上常用的是第三代的唑来膦酸，这类药物有一种明确的不良反应为颌骨坏死。
最近一项多国，多中心的前瞻性观察性研究显示，多种癌症骨转移患者接受唑来膦酸治疗的3年累积颌骨坏死发生率为2.8%，肺癌患者的颌骨坏死发生率与总体人群相近。那么哪些患者更容易出现颌骨坏死呢？如何应用唑来膦酸可以降低颌骨坏死风险呢？
唑来膦酸致颌骨坏死风险不同癌种各不相同
SWOG S0702研究纳入3491例接受唑来膦酸治疗的骨转移患者，51.7%为女性，平均年龄63.1岁，入组患者中1120例乳腺癌、580例骨髓瘤、702例前列腺癌、666例肺癌，423例其他肿瘤。
经过3年随访，在总体人群中，1年、2年、3年累积颌骨坏死发生率分别为0.8%，2.0%、2.8%。
不同的癌种颌骨坏死发生率不同，最高的为骨髓瘤，3年累积颌骨坏死发生率为4.3%；最低为乳腺癌，3年累积颌骨坏死发生率为2.4%，肺癌颌骨坏死发生率则与总体人群相近。
图一 A总体人群的颌骨坏死发生率曲线，C不同癌种的颌骨坏死发生率曲线，黑色为肺癌
哪些患者颌骨坏死风险更高？
SWOG S0702研究显示唑来膦酸用药间隔小于5周的患者3年累积颌骨坏死发生率显著高于间隔大于等于5周的患者（3.2% VS. 0.7%）。看来要降低颌骨坏死风险，唑来膦酸的用药间隔得至少5周，但是有些患者骨转症状比较明显，唑来膦酸要用得比较频繁，这些患者有办法降低颌骨坏死风险吗？
SWOG S0702研究显示最初半年唑来膦酸用量高于中位数的患者，在接下来时间颌骨坏死发生率与唑来膦酸用量低于中位数的患者无统计学差异。而那些最初1年、1年半、2年唑来膦酸用量高于中位数的患者在接下来的时间里颌骨坏死发生率均显著高于低用量患者。这提示，如果患者需要频繁使用唑来膦酸控制骨转移症状，那么最好把频繁用药的持续时间控制在6个月以内，之后要把用药间隔延长，这样才能降低颌骨坏死发生率。
图二 颌骨坏死发生率曲线，按照最初6个月（A）、1年（B）、1年半（C）、2年（D）用药量分层。蓝色曲线为唑来膦酸用量高于中位数患者，黑色为低用量患者
基线牙齿状况也与颌骨坏死发生率相关，基线牙齿数量少于25颗的患者3年累积颌骨坏死发生率显著高于牙齿数量大于等于25颗的患者（4.4% VS. 2.4%）；有任何假牙的患者颌骨坏死发生率显著高于无假牙的患者（5.0% VS. 2.9%），使用活动式假牙的患者颌骨坏死发生率也显著增加（6.5% VS. 3.0%）。
先前有研究提示使用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、索拉菲尼）与颌骨坏死相关，SWOG S0702研究显示，接受唑来膦酸治疗前有用过抗血管生成药物，并不会显著增加颌骨坏死发生率，但接受唑来膦酸治疗的最初1年内同时接受抗血管生成药物治疗的患者颌骨坏死发生率显著增加（4.9% VS. 2.5%）。
最后吸烟的患者颌骨坏死发生率显著提高（3.7% VS. 2.4%）。
颌骨坏死如何治疗？
颌骨坏死好发于下颌骨，约为上颌骨病变的2倍，也可上下颌骨同时发病。颌骨坏死初期症状缺乏特异性，主要表现为口腔疼痛、下唇麻木感，牙龈肿胀、牙齿松动，随着病情加重，会出现牙槽骨暴露、口腔感染伴反复排脓、口外瘘管形成，甚至发生病理性骨折，严重影响生活质量。因为这些和牙周病，牙龈炎，放疗后引起的骨坏死有很多相似之处，所以一旦出现类似症状应及时就诊口腔科以明确病因。
颌骨坏死根据不同病情，治疗不同，详见下图：
图三 颌骨坏死分期与治疗
参考资料：
1.Catherine H. Van Poznak et al. Association of Osteonecrosis of the Jaw With Zoledronic Acid Treatment for Bone Metastases in Patients With Cancer.
doi:10.1001/jamaoncol.2020.6353
2.叶文成,李莹,张波.双磷酸盐相关性颌骨坏死1例报告及文献复习.上海口腔医学.2012,21（3）：354-358.
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