预测患者对PD-1/PD-L1抑制剂的应答情况 哪种生物标志物更靠谱？
检查点抑制剂的出现，为人类抗击肿瘤打了一针强心剂。但是，因为其价格昂贵，需要准确识别真正能从中获益的患者。2019年7月，发表在《JAMA Oncol》的一项研究显示，多重免疫组化/免疫荧光和多种生物标志物策略，貌似比仅PD-L1（程序细胞死亡配体1）免疫组化（IHC）、肿瘤突变负担（TMB）或基因表达谱（GEP）的预测性能有所改善。
目前正在进行大量工作，以确定对抗PD-1/PD-L1免疫治疗应答和抵抗的预测因子。PD-L1蛋白的表达，是与抗-PD-1治疗应答相关的第一个候选生物标志物。多个PD-L1免疫组化（IHC）检测已被FDA批准，作为非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、膀胱癌、胃癌和宫颈癌患者的同伴诊断或互补诊断，有助于预先选择适合抗PD -1/PD- L1治疗的患者。这些IHC检测已用于临床试验中的患者分层。
最近也有研究表明，PD-L1 IHC阳性患者对抗PD -1/细胞毒t淋巴细胞抗原-4治疗应答。然而，尽管已被证明PD-L1表达与特定类型肿瘤的应答相关，但这一相关性并不是绝对的。
作为一种诊断方法，PD-L1 IHC有多种局限性：已有多种不同的检测方法，肿瘤细胞vs免疫细胞表达的预测意义因肿瘤类型而异，病理学专家对免疫细胞PD-L1表达的评分，在观察者之间的重复性差；如果不评估其在肿瘤微环境（TME）这一更大背景下的表达，PD-L1的表达通常减少到难以检测（+vs-）。
最新的生物标志物方法包括评估TMB、GEP和使用多重IHC/免疫荧光（mIHC/IF）定量多个蛋白质。但是，以上这些方法的相对诊断性能如何，还未确定。
发表在《JAMA Oncol》的该项研究，评估PD-L1 IHC、TMB、GEP、mIHC/IF预测对抗PD-1/PD-L1治疗应答准确性的研究，并进行比较。
对Pubmed（从建库到2018年6月）和美国癌症研究协会、美国临床肿瘤学学会、欧洲肿瘤医学会、癌症免疫治疗学会2013~2018年的年会摘要进行检索，从而识别出使用PD-L1 IHC、TMB、GEP、mIHC/IF检测确定对抗PD-1/PD-L1治疗客观应答的研究。
对于PD-L1 IHC，仅纳入了促使FDA批准抗PD-1/PD-L1适应证的临床试验。也纳入了联合使用1种以上生物标志物方法的研究。
遵循系统评价和Meta分析首选报告项目指南。两名审查者独立提取每个个体研究的临床结局和检测结果。
主要结局和测量指标为，对于每种检查方法，总接受者操作特性曲线（sROC）、相关曲线下面积（AUC）、合并敏感性、特异性、阳性和阴性预测值（PPV、NPV）、阳性和阴性可能比（LR+和LR-）。
共分析了8135名患者代表超过10种不同实体肿瘤类型的肿瘤标本，结果与抗PD-1/PD-L1应答相关。
当使用sROC曲线评估每种方法时，与PD-L1 IHC（AUC，0.65；P＜0.001）、GEP（0.65；P=0.003）、TMB（0.69；P=0.049）相比，mIHC/IF的AUC（0.79）显著升高。
当联合使用多个不同方法时，如PD-L1 IHC和/或GEP+TMB，AUC与mIHC/IF接近（0.74）。
所有检查方法的NPV和LR-相当，而mIHC/IF比其他方法的PPV（0.63）和LR+（2.86）更高。
因此，本Meta分析中，肿瘤突变负担、PD-L1 IHC和GEP，在预测对抗PD-1/PD-L1治疗的应答上，AUC相似。多重免疫组化/免疫荧光和多种生物标志物策略，貌似比仅PD-L1 IHC、TMB或GEP的性能有所改善。
需要针对更多患者的mIHC/IF和综合方法的研究来证实这些结果。还需要进一步研究来确定哪种生物标志物组合最具预测性，以及确定各种生物标志物方法的性能是否随着肿瘤类型而具有差异。
准确预测哪些肿瘤患者可从免疫治疗中获益，联合检测多种生物标志物，虽然检测的成本会有所增加，但可避免让不太可能受益的患者接受这一昂贵的治疗。
这对于无数普通的平民家庭来说，非常重要，可避免人财两空的悲剧发生。
（选题审校：谈志远 编辑：贾朝娟）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：JAMA Oncol. 2019 Jul 18
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31318407