国际肿瘤研究机构（International Agency for Research on Cancer）于2018年发布了有关全球癌症状况的研究数据。该报告全面报道了全球185个国家关于36种类型肿瘤的发病率和死亡率，并按照人类发展指数（Human Development Index ,HDI）和20个世界地区进行分析。报告于2018年9月发表在ACANCER JOURNAL FOR CLINICIANS（CA，IF=245）上。
预计到2018年，全球将有1810万肿瘤新发病例和960万肿瘤死亡病例。肺癌是最常被诊断的癌症（占总病例数的11.6%），并且是癌症死亡的主要原因（占癌症总死亡人数的18.4%）。余下发病率较高的分别为乳腺癌（11.6%），结直肠癌（10.2%），前列腺癌（7.1%）和胃癌（5.7%）。余下死亡率较高的分别为结直肠癌（9.2%），胃癌（8.2%）和肝癌（8.2%）。肺癌是在全球范围内发病率和死亡率呈上升趋势，组织学亚型主要包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中最常见的为非小细胞肺癌，约占肺癌总数的80%－85%。吸烟、环境污染等是引起肺癌发生的主要因素。由于疾病的隐匿性，据统计每年仅有25%患者可被诊断为早期疾病，大多数患者发现时已处于肿瘤晚期，失去手术机会，而传统治疗方法副作用大且疗效不明显，5年生存率低于15%。随着免疫学及分子生物学在过去几十年的发展，过继性细胞免疫疗法(adoptive cell immunotherapy，ACI)作为免疫治疗中的一种，是向肿瘤患者转输具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的，已经成为继手术、放疗和化疗后的第四种治疗模式。迄今为止，免疫细胞治疗主要应用如下: 肿瘤非特异性的免疫细胞包括淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK) 、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL) 、自然杀伤细胞(NK) 、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK) 、细胞毒T淋巴细胞( CTL)等。LAK细胞具有广谱杀伤肿瘤细胞活性，是较早用于临床肿瘤免疫治疗并取得一定疗效的细胞。LAK细胞对肿瘤细胞的杀伤机理分为早期通过细胞接触的直接杀伤及通过分泌一些细胞因子的间接杀伤两种方式。1995年Kimura H等做了105位手术切除无效的原发性肺癌病人的随机对照试验，免疫治疗组接受IL-2和LAK细胞联合标准治疗，对照组只接受术后放疗和化疗。结果证明这种免疫治疗对肺癌转移、残留癌灶或淋巴结的切不完全导致切除无效的患者的治疗是有效的。Ebina T等一项临床试验证实LAK细胞能够明显延长NSCLC病人的总生存期。TILs细胞是继LAK细胞之后的一种新的具有免疫活性的细胞，具有高效、特异、副作用小的优点。TILs细胞表型具有异质性，绝大多数TILs细胞是T淋巴细胞。TILs细胞杀伤肿瘤细胞主要是通过CTL 途径，还有FaS及穿孔素(PFP) 介导的细胞凋亡途径，并且还可以通过分泌一些细胞因子，例如TNF和INF等。Ratto GB等利用TILs细胞和IL -2的免疫方法辅助治疗29位III期术后NSCLC患者，接受治疗的患者平均生存期为14个月，2年生存率是40% 。3个病人在术后的2年多仍然存活并无疾病生存。Melioli G等做了262例NSCLC的随机对照试验，结果显示经过继输注TILs细胞治疗的病人比对照组的3年生存期明显改善(P＜0.05) ，且局部复发在过继免疫后明显减少。NK细胞是具有天然杀伤肿瘤能力的固有免疫细胞，具有重要的免疫监视功能。NK细胞杀伤肿瘤细胞的机制有:①通过释放穿孔素/颗粒酶或通过膜表面的FasL与肿瘤细胞表面的Fas结合，诱导肿瘤细胞凋亡;②通过抗体依赖细胞介导的细胞毒效应( ADCC)机制;③NK细胞活化后，分泌大量IFN-γ等细胞因子，激活T细胞和巨噬细胞杀伤功能。Iliopoulou等人进行了异体NK细胞的过继输注治疗晚期NSCLC病人的Ⅰ期试验，证明重复输注体外活化扩增的异体NK细胞联合化疗是安全和有效的。随着人们对NK细胞的生物学特征及功能的进一步认识，NK细胞在抗肿瘤、抗病毒及器官移植后的应用方面将更加广泛。Zhang G等试验将NK细胞和CTL细胞联合治疗NSCLC，取得较好结果。免疫治疗组比对照组总生存期明显延长，死亡风险率降低43.8%，2年生存率显著增加（62.95% vs 35.44%）。CTL细胞具有杀瘤谱广、杀瘤活性高、增殖能力强等特点，是过继免疫治疗中的常用效应细胞。Sun Z等给19位病人输注体外扩增的活化自体淋巴细胞，结果表明这种治疗可以增加外周血淋巴细胞抗肿瘤细胞毒性，并且输注之后分泌IFN-γ细胞的数量也明显增加。Kimura H等利用来自肿瘤引流淋巴结组织培养的自体DC细胞和活化的杀伤细胞的化疗-免疫疗法辅助治疗术后肺癌患者，做了前瞻性Ⅱ期试验，2年和5 年生存率分别是88.9%和52.9%，证明过继输注DC和CTL治疗肺癌患者是可行、安全的。之后Kimura H等进行的III期随机对照临床试验也证明DC-CTL免疫治疗联合化疗可显著提高术后肺癌患者的2年及5年生存率。胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道肿瘤，具有“难发现、难治疗、易转移”的特点，被称为“癌中之王”，其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，中位生存期不到20个月，如果出现转移，生存期不到半年，是预后最差的恶性肿瘤之一。Marker Therapeutics的总裁兼首席执行官Peter L. Hoang表示，“在这些几乎没有其他治疗选择或预后极差的患者身上看到的早期临床结果给我们以极大的鼓舞。我们的使用Multi TAA T细胞用于胰腺癌一线和二线治疗的前景乐观。此外，我们对本试验中观察到的MultiTAA T细胞浸润和随后表位扩散的数据非常满意，这表明MultiTAA T细胞治疗可能启动并有助于有效和持久的治疗效果。”Multi TAA T细胞是一种非工程的、多抗原特异性的T细胞。这项临床试验的结果主要展示了Multi TAA T细胞以下两方面的潜力：1.显示了MultiTAA联合化疗作为胰腺癌一线治疗的潜力以及作为化疗难治性患者二线治疗的潜力；2.观察到的T细胞浸润和扩张，支持Multi TAA T细胞在该患者群体中作为一种持久治疗的潜力。
MultiTAA T 细胞作用流程图片（来源：Marker Therapeutics官网）
