沈琳教授评KEYNOTE
当地时间9月19~21日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以线上的形式盛大召开，免疫治疗仍然是肿瘤领域的研究热点。21日，KEYNOTE-590研究以主席研讨会LBA8的形式重磅发布，研究对比了帕博利珠单抗联合化疗和化疗一线治疗局部晚期/不可切除或转移性腺癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）或Siewert 1型食管胃交界腺癌（EGJ）患者的疗效和安全性。结果显示，这一联合治疗方案可显著改善ESCC PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10、ESCC、PD-L1 CPS≥10和所有患者的总生存（OS）；延长ESCC、PD-L1 CPS≥10和所有患者的无进展生存（PFS）；并提高所有患者的客观缓解率（ORR）。
为此，本报特别邀请KEYNOTE-590研究的中国leading PI沈琳教授，深度解读研究结果，梳理免疫治疗在食管癌领域的循证之路，以期为未来食管癌的诊疗指明方向。本文整理访谈精粹，以飨读者 。
沈琳 教授
北京大学肿瘤医院副院长
北京市肿瘤防治研究所副所长
消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
2019年北京学者
亚洲胃癌诊疗指南及GIST诊疗指南中国起草者
国家卫健委胃癌/结直肠癌诊疗规范的执笔人与组长
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国医师协会外科医师分会MDT学组主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
中国老年医学学会肿瘤分会会长
沈琳教授专访 1
一飞冲天
免疫联合化疗带来全人群获益，引领消化道免疫治疗发展
KEYNOTE-590研究显示，帕博利珠单抗联合化疗较化疗可以为包括ESCC、腺癌以及EGJ所有晚期食管癌患者带来OS、PFS、ORR和缓解持续时间（DOR）的明显获益，这一大幅度的生存获益在所有患者中均有确切的体现（图1~3）。因此，这一联合治疗模式的优势是无可争议的，这项备受瞩目的研究能获得这一显著的疗效优势也在沈教授的预料之中。
图1 帕博利珠单抗联合化疗对比化疗在ESCC PD-L1 CPS≥10、ESCC 患者中的OS获益
图2 帕博利珠单抗联合化疗对比化疗在PD-L1 CPS≥10、所有患者中的OS获益
图3 帕博利珠单抗联合化疗对比化疗在ESCC、PD-L1 CPS≥10和所有患者中的PFS获益
既往KEYNOTE-181及ATTRACTION-3研究探索发现，在晚期食管癌二线治疗中免疫单药治疗较化疗可明显提高OS，但未发现PFS方面的显著获益。分析原因，沈教授指出，在晚期食管癌患者中，免疫单药治疗和化疗可能的获益人群相当，或者前者更少，但是中位PFS通常是指50%的人群未发生疾病进展的时间，免疫治疗的“拖尾效应”比较明显，但在50%的时间节点，这一优势可能无法显现。此次，KEYNOTE-590研究联合了免疫治疗和化疗，在保证免疫治疗优势的同时，通过与化疗的联合产生协同作用，使更多患者获益，因此，mPFS有了显著的改善。研究结果显示，无论是mPFS、ORR这类近期疗效或是mOS这类远期疗效，帕博利珠单抗联合化疗均可为患者带来全面的生存获益。
沈教授自豪地表示，很幸运从事消化道肿瘤诊疗工作，尽管食管鳞癌的治疗停滞了多年，此次KEYNOTE-590研究结果的发布标志着免疫治疗在食管癌的探索一飞冲天，引领了整个消化道肿瘤的免疫治疗发展。
沈琳教授专访 2
人群差异
免疫治疗亚洲人群获益更优，期待中国人群的亚组数据
回顾免疫治疗在晚期食管癌的循证之路，KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT研究分别探索了免疫单药治疗对比化疗二线治疗的疗效，三项研究聚焦人群存在明显差异。其中，KEYNOTE-181研究纳入了全球患者，亚组分析显示，亚洲人群的OS获益更加明显；ATTRACTION-3研究中约96%的患者为亚洲人群；而ESCORT研究纳入的是中国晚期食管鳞癌患者。似乎可以观察到，中国人群免疫治疗的获益优于其他亚洲人群，而亚洲人群的获益优于非亚洲人群。因此，沈教授指出，此次KEYNOTE-590研究结果的发布主要关注以下三方面。
首先，KEYNOTE-590研究不仅纳入了亚洲人群还有非亚洲人群，不同于亚洲人群，欧美人群中食管腺癌的发生率更高，研究同样纳入了部分胃食管结合部腺癌患者。OS和PFS的生存获益在亚洲和非亚洲人群、ESCC和腺癌不同的亚组中均有全面体现，其中，亚洲人群在OS（HR 0.64，95% CI 0.51-0.81）和PFS（HR 0.59，95% CI 0.47-0.73）方面的获益更为显著。
图4 帕博利珠单抗联合化疗对比化疗在不同亚组OS和PFS的获益
第二，需要注意的是，KEYNOTE-590研究中的化疗方案是兼顾鳞癌和腺癌的5-FU联合顺铂，在中国的临床实践中，化疗方案多采用更针对鳞癌的紫杉类联合顺铂，对于这一点差异，期待将来国内开展类似的临床研究。作为KEYNOTE-590研究中国亚组的主要研究者，沈教授介绍到，研究入组了100余例中国患者，占比超过亚洲人群的50%。从目前公布的亚洲人群数据可以看到，与既往研究结果类似，亚洲人群的免疫治疗获益更为显著，因此，非常期待中国患者亚组数据的结果发布。
第三，晚期食管癌患者多因梗阻等导致饮食不佳，营养状态较差，临床医生在关注治疗方案疗效的同时，也要注意其安全性。尽管研究显示免疫联合化疗的不良反应从数值上略高于化疗组（3-5级药物相关不良事件发生率分别为72%和68%），但是没有显著性差异，而免疫相关不良反应多可防可控，并没有导致治疗相关死亡的增加。沈教授指出，免疫联合化疗的不良反应谱并未因瘤肿和人群的不同产生差异，与其他实体瘤研究中的不良反应类似，甚至这一联合治疗方案在食管癌中引发的不良反应增加程度似乎低于其他实体瘤，这也从另一方面佐证了食管癌患者较高的联合治疗获益率。
沈琳教授专访 3
改写指南
免疫治疗重塑食管癌治疗格局，更多临床探索未来可期
沈教授表示，KEYNOTE-590研究对临床实践的影响非常明确，毫无疑问必将改变全球食管癌治疗指南，如美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、ESMO指南、亚洲和中国临床实践指南等。研究显示，免疫联合化疗可将所有人群的死亡风险降低27%，而在ESCC PD-L1 CPS≥10的患者中更是降低了43%，较既往食管癌的临床研究有着明显优势，因此，研究结果的发布将全方位改变临床实践。
沈教授同时指出，免疫治疗在食管癌中的应用类似于其他实体瘤，一线治疗疗效优于二线治疗，未来辅助治疗、甚至新辅助治疗的探索可能带来更大的临床获益。在疾病早期阶段，免疫耗竭状态的可能性更小，因此其对免疫治疗的反应更好，早期应用免疫治疗可带来更优的疗效。沈教授相信，食管癌的治疗已经真真切切、全方位步入了免疫治疗时代，KEYNOTE-590研究作为首个晚期食管癌一线免疫治疗的探索，其贡献巨大，未来将有一系列免疫治疗研究的陆续开展。
随着免疫治疗步入晚期食管癌的一线治疗，疾病进展后的治疗探索也成为未来需要解决的临床问题。既往二线治疗临床研究已证实，若一线未使用免疫治疗发生疾病进展，可二线选择免疫治疗；若患者在一线治疗中应用免疫治疗发生疾病进展，后续的二线治疗又该如何排兵布阵？免疫治疗可能改变患者免疫微环境以及肿瘤特征，因此，单药化疗或是二线化疗可能无法为患者带来生存获益，这些临床实践问题的发现带来了创新的契机，也将推动临床研究的发展和新药的研发，共同促进患者预后的改善。
KEYNOTE-590研究概述
研究设计
未经治疗的局部晚期/不可切除或转移性腺癌、ESCC或Siewert 1型EGJ患者按1：1的比例随机接受帕博利珠单抗 200 mg或安慰剂治疗，Q3W，最多35个周期，联合化疗（5-FU 800 mg/m2 d1-5 Q3W+顺铂80 mg/m2 Q3W）。随机化按亚洲和非亚洲地区、ESCC和腺癌、ECOG PS 0和1进行分层。主要终点为双终点，PD-L1 CPS≥10的ESCC患者的OS，ESCC、PD-L1 CPS≥10及所有患者的OS和PFS。次要终点为所有患者的ORR。
图5 KEYNOTE-590研究设计
研究结果
中位随访10.8个月，OS方面，帕博利珠单抗联合化疗在ESCC PD-L1 CPS≥10（mOS分别为13.9个月对8.8个月，HR 0.57，95% CI 0.43-0.75，P＜0.0001）、ESCC（mOS分别为12.6个月对9.8个月，HR 0.72，95% CI 0.60-0.88，P=0.0006）、PD-L1 CPS≥10（mOS分别为13.5个月对9.4个月，HR 0.62，95% CI 0.49-0.78，P＜0.0001）和所有患者（mOS分别为12.4个月对9.8个月，HR 0.73，95% CI 0.62-0.86；P＜0.0001）中均优于化疗组。
PFS方面，帕博利珠单抗联合化疗组在ESCC（mPFS为6.3个月对5.8个月，HR 0.65，95% CI 0.54-0.78，P＜0.0001）、PD-L1 CPS≥10（mPFS为7.5个月对5.5个月，HR 0.51，95% CI 0.41-0.65，P＜0.0001）和所有患者（mPFS为6.3个月对5.8个月，HR 0.65，95% CI 0.55-0.76，P＜0.0001）中明显优于化疗组。在所有患者中，联合治疗组对比化疗组的ORR分别为45.0%和29.3%（P＜0.0001），DOR为8.3个月对6.0个月。联合治疗组和化疗组3-5级药物相关不良事件发生率为72%和68%，因药物相关不良事件而停药的发生率分别为19% 和12%。
研究结论
对于未经治疗的晚期食管癌和EGJ患者，帕博利珠单抗联合化疗较化疗显著提高了OS、PFS和ORR，且安全可管理。帕博利珠单抗联合化疗是这类患者新的一线标准治疗。