糖尿病肾病治疗方案更新，又一类降糖药因肾脏保护作用而被推荐
美国新指南对糖尿病肾病治疗方案更新，又一类降糖药因肾脏保护作用而被推荐
天津大学泰达医院 李青
2020年12月10日，《ADA（美国）糖尿病诊疗标准2021版》重磅发布，对糖尿病合并慢性肾脏病治疗方案进行了部分更新：
在患有2型糖尿病和糖尿病肾病的患者中，当估算肾小球滤过率≥30 ml/min或尿白蛋白肌酐比＞300 mg/g 时，考虑使用SGLT-2抑制剂（列净类降糖药）来降低心血管风险。（证据级别：A）
对于心血管事件风险增加的慢性肾病患者，使用GLP-1受体激动剂（肽类降糖药）可降低肾脏终点事件，主要是蛋白尿、蛋白尿进展和心血管事件。（证据级别：A）
T2DM患者的降糖药物选择的总体途径
也就是说，新指南对2型糖尿病合并慢性肾脏病的治疗，仍优先推荐列净类降糖药，除此之外，对心血管高风险患者也可以在此基础上选择具有部分肾脏获益的肽类降糖药。
糖尿病合并慢性肾脏病，本身就是心血管高风险因素，所以，可以理解为所有的糖尿病合并慢性肾脏病患者，在列净类降糖药的基础上选择肽类降糖药。
A级证据是最高级别的证据。
一、列净类降糖药
1、首选卡格列净和达格列净，次选恩格列净
对合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，降糖药仍首选列净类降糖药，但根据原始研究证据，对列净类降糖药的推荐级别进行了明确区分：首选卡格列净和达格列净，次选恩格列净。
如此推荐，并不意味着卡格列净和达格列净的疗效优于恩格列净，而是基于此前发布的两个大型临床研究结论：CREDENCE研究和DAPA-CKD研究。
二个研究都是以肾脏的硬终点比如终末期肾病（尿毒症）、血肌酐倍增、肾性或心血管死亡作为主要观察目标，而且都有明确的肾脏获益和肾脏保护作用。
CREDENCE研究发现，卡格列净可以显著降低糖尿病合并慢性肾脏病肾脏复合硬终点（终末期肾病、血肌酐倍增、肾性或心血管死亡）的发生风险达30%。
DAPA-CKD研究发现，达格列净可以显著降低慢性肾脏病肾脏复合硬终点（终末期肾病、血肌酐倍增、肾性或心血管死亡）的发生风险达50%。
恩格列净目前开展了降糖药对心血管安全性研究（CVOT研究），该类研究以心血管硬终点事件为主要观察目标，次要观察目标发现有肾脏获益。恩格列净对以肾脏病硬终点为观察目标的直接肾脏获益研究结论还没有发布，所以列为次选。
2、进一步放宽了肾功能对列净类降糖药的限制
列净类降糖药上市之初，不推荐肾小球滤过率＜60ml/min的患者使用达格列净，不推荐肾小球滤过率＜45ml/min的患者使用卡格列净和恩格列净。后来，随着一些研究结论逐渐发布，其安全性逐渐得到认可，所以进一步放宽为，肾小球滤过率＜45ml/min不推荐使用达格列净，肾小球滤过率＜30ml/min不推荐使用卡格列净和恩格列净。
也就是说，中重度肾衰不推荐使用达格列净，但可以使用卡格列净和恩格列净；重度肾衰卡格列净和恩格列净也不再推荐使用。
新指南建议，2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，肾小球滤过率≥30ml/min时，考虑使用列净类降糖药来降低心血管风险。
也就是说，只要不是重度肾衰，都可以使用列净类降糖药，进一步放宽了肾功能对列净类降糖药的使用限制。
3、删除了卡格列净有关截肢风险的FDA黑框警示
卡格列净最初的COVT研究，曾经发现有截肢的风险，因此被FDA警告。随后，卡格列净的CREDENCE研究已经明确证实，卡格列净不会增加截肢和骨折的风险。此结论得到了FDA的认可，因此新指南也删除了卡格列净截肢风险的警告。
此外，列净类降糖药因其服用方便（口服给药，每天一次，不受饮食影响），被新指南优先推荐给老年糖尿病患者：列净类降糖药的口服给药，对老年人可能更方便，在已确定患有动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭患者中，这些药物显示出心血管益处，并可减缓慢性肾病的进展。
二、GLP-1受体激动剂（肽类降糖药）
目前上市的肽类降糖药有利拉鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽等。
新指南推荐：对于心血管事件风险增加的慢性肾病患者，使用GLP-1受体激动剂，可降低肾脏终点事件，主要是蛋白尿、蛋白尿进展和心血管事件。
也就是说，对糖尿病合并慢性肾脏病的治疗，除了首选列净类降糖药外，也可以选择GLP-1受体激动剂（肽类降糖药），因其也具有降尿蛋白作用等一定的肾脏保护作用。
该推荐也是基于两个大型的临床研究结论：LEADER研究和REWIND研究。
1、利拉鲁肽的LEADER研究
利拉鲁肽的心血管安全性研究LEADER研究，是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大型临床研究，32个国家的410个中心参与，纳入9340例受试者，其中包括92例中国患者。所纳入的患者约65%肾功能异常，共随访3.5-5年，去年公布研究结果。
肾脏方面观察以下指标：新发持续大量蛋白尿、血肌酐倍增、需要连续肾脏替代治疗、因肾脏疾病死亡。
研究发现，利拉鲁肽可使肾脏事件风险显著降低22%，其效果主要来自新发大量蛋白尿的减少。
也就是说，利拉鲁肽也有明确的降尿蛋白作用。
2、度拉糖肽的REWIND研究
REWIND研究是度拉糖肽对2型糖尿病患者心血管结局的研究，也是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的研究，在标准治疗的基础上，比较每周注射一次的度拉糖肽1.5mg对2型糖尿病的心血管事件的影响，并与安慰剂作对照。
主要观察指标是心血管硬终点MACE事件，包括心血管死亡或非致死性心梗或非致死性卒中的复合事件，次要观察指标包括复合肾脏终点风险比如新发大量蛋白尿、肾小球滤过率下降30%、肾脏替代治疗。
REWIND研究显示，在2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病或者心血管高危因素患者中，与安慰剂相比，度拉糖肽能降低复合肾脏终点风险15%。
利拉鲁肽、度拉糖肽和索马鲁肽、阿必鲁肽已被明确证实具有心血管获益，LEADER研究和REWIND研究证实利拉鲁肽和度拉糖肽还具有部分肾脏获益。
此外，新指南还建议，当2型糖尿病患者口服药物效果不佳时，对于注射剂的选择，GLP-1受体激动剂优先于胰岛素。（证据级别：A）
总而言之，糖尿病合并慢性肾脏病（包括糖尿病肾病和糖尿病同时存在的肾小球肾炎等慢性肾脏病）的降糖治疗，应优先选择具有明确心血管和肾脏获益的列净类降糖药，也可以同时选择具有明确心血管获益和部分肾脏获益的肽类降糖药。