从靶向到免疫，HER2单抗再发现——ADCC重新“解锁”抗HER2治疗免疫机制
抗人表皮生长因子受体2（HER2）单抗一直被学术界“约定俗成”地定格为靶向治疗药物，然而，除靶向阻断HER2信号传导、发挥抗肿瘤作用外，抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC）也是抗HER2单抗的重要作用机制。而ADCC是自然杀伤（NK）细胞产生细胞免疫、杀伤肿瘤细胞的重要途径。由此，我们或应跳脱出既往对抗HER2单抗的固定认知，重新赋予其更广义的定位——一种兼具靶向与免疫治疗作用的单抗。既往曲妥珠单抗从基础到临床的诸多研究均已充分证实ADCC效应是其重要作用机制。SOPHIA研究成功验证了基于Fc段改构、增强ADCC效应进而转化为生存获益的科学性与可靠性。作为中国首个自主研发和生产工艺优化的Fc段修饰、具有更强ADCC的创新抗HER2单抗——伊尼妥单抗（inetetamab）获批上市，坚实的前期基础、丰厚的研究沉淀，我们拭目以待其落地临床后光芒绽放！
HER2已被证实高表达于多种实体肿瘤中，抗HER2单抗是典型IgG1抗体，可参与免疫系统的体液免疫和细胞免疫，以其定向性、高特异性、安全性和低风险成为了HER2阳性乳腺癌的有效治疗方法。乳腺癌抗HER2治疗机制包括：（1）激活ADCC，杀伤肿瘤细胞；（2）阻断HER2信号传导，抑制乳腺癌细胞增殖；（3）抑制胞外结构域分裂；（4）减少血管生成；（5）减少DNA修复。其中ADCC是重要机制。
回顾一下肿瘤免疫治疗的主要机制——通过活化体内免疫细胞来杀伤肿瘤细胞，这也成为近年来肿瘤治疗的重要新手段。主要免疫细胞亚群包括杀伤性T细胞和NK细胞，前者的代表性药物——免疫检查点抑制剂（ICIs）有程序性死亡受体-1（PD-1）单抗/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）单抗等；后者的作用机制则有赖于ADCC。
作为标准抗HER2治疗方案的IgG1抗体，2008年Barok等[1]的临床前研究就已证实ADCC是其抗肿瘤活性的重要机制之一；即便是已对IgG1抗体产生耐药的乳腺癌小鼠模型，继续使用IgG1抗体治疗，仍能显著降低循环肿瘤细胞数量，提示对IgG1抗体耐药的肿瘤细胞仍对ADCC效应保持敏感，则IgG1抗体仍能通过ADCC效应，对耐药的肿瘤细胞产生强大杀伤作用。
著名的临床试验HERMINE研究[2]进一步证实了基于ADCC效应，IgG1抗体一线治疗进展后的转移性乳腺癌患者，持续使用IgG1抗体同时调整化疗方案相较于停用者，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著获益（10.1个月对7.1个月；21.3个月对4.6个月；P＜0.05）。2016年，轰动学术界、因产生反向结果可能性大而被数据管理委员会中止研究的LUX-Breast 1试验再次证实：对HER2阳性乳腺癌患者辅助或一线IgG1抗体治疗疾病进展后，二线使用IgG1抗体 长春瑞滨组相较于阿法替尼 长春瑞滨组，OS显著获益[风险比（HR）=1.48，95%可信区间（CI）：1.13~1.95，P=0.0048]，且后者毒性更大。国内徐兵河教授团队2019年发表于Cancer Management and Research的荟萃分析结果同样证实：HER2阳性乳腺癌复发后，继续使用抗HER2单抗，可显著改善患者疾病进展时间（TTP）和OS，且不增加心脏事件风险和中枢神经系统转移风险[3]。
2013年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，对于曲妥珠单抗联合化疗治疗后疾病进展的HER2阳性乳腺癌患者，可继续使用曲妥珠单抗治疗，但需换用其他联合化疗方案。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》2017年版和2019年版也均作了一致推荐，并强调：“在传统细胞毒药物治疗中，出现疾病进展意味着需要更换治疗方案。但曲妥珠单抗由于其作用机制的不同，患者曾经治疗有效而其后出现疾病进展时并不一定需要停药。”此处“作用机制的不同”，即为ADCC效应，这也是其跨多线治疗使用仍能获益的原因。
复习一下ADCC的概念——抗体Fab段识别并结合肿瘤细胞抗原表位，抗体Fc段与NK细胞的Fcγ受体（FcγR）结合、从而激活NK细胞，介导NK细胞杀伤肿瘤细胞。由此可见，抗体产生ADCC效应的结构内核为Fab段和Fc段，优化其结构，即可通过强化ADCC效应，进而增强抗肿瘤作用。
目前抗体Fc段改构技术主要包括Fc段氨基酸修饰、Fc段去岩藻糖化、不同亚型Fc杂合、CD16A介导的双抗，通过Fc区域的定点突变，提高对效应细胞表面受体FcγRIIIa(CD16A)的亲和力，进而增强其介导的ADCC效应。
SOPHIA研究针对Fc片段优化的抗HER2单抗，进行的头对头、随机、开放标签的III期临床试验结果成功证明了增强ADCC效应的确可改善靶向抗体肿瘤治疗。对既往经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，这款经Fc片段改构的抗HER2单抗联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗PFS显著获益，降低了24%的疾病进展风险。
由三生国健自主研发的伊尼妥单抗是中国首个生产工艺优化、Fc段修饰、具有更强ADCC的创新抗HER2单抗。伊尼妥单抗Fab段具有2个与曲妥珠单抗相同的轻链，各214个氨基酸；Fc段重链恒定区第359和361位氨基酸优化修饰（伊尼妥单抗为D359、L361，曲妥珠单抗为E359、M361）。
王晓闻等[4]2015年发表于《中国药学杂志》的研究表明，伊尼妥单抗与曲妥珠单抗具有同样的抗HER2效果，同时伊尼妥单抗具有更好的ADCC效应。关键质量属性方面，两者与HER2 抗原的结合活性和亲和力、对体外癌细胞增殖抑制活性、蛋白空间折叠、热稳定性均一致。而伊尼妥单抗的ADCC效应是曲妥珠单抗的1.11 倍——关于此，基于SOPHIA试验结果，我们已经确信更强的ADCC效应可转化为生存获益。糖基化修饰方面，伊尼妥单抗唾液酸化水平提高60%，半衰期延长50%，理论上而言，临床疗效更理想；伊尼妥单抗高甘露糖化水平制剂降低40%，则免疫原性风险随之降低，理论上而言，长期使用安全性或更佳。伊尼妥单抗聚体杂质为二聚体，曲妥珠单抗聚体杂质为三聚体，前者免疫原性风险更低，同样，理论上更适于长期使用。
免疫治疗无疑是近年来肿瘤学治疗领域的重大进步和创举，开启了肿瘤治疗新时代。ADCC效应作为免疫治疗的重要机制之一，作为乳腺癌抗HER2治疗的重要机制之一，其功能内核——Fc段的结构优化是研究者意欲增强治疗性抗体药物ADCC效应的重要着力点。SOPHIA试验已经让我们确信，更强的ADCC能够转化为患者生存获益。作为中国首个生产工艺优化的Fc段修饰、具有更强ADCC的创新抗HER2单抗，伊尼妥单抗肩负着民族制药企业的使命、承载了造福同胞患者的冀望，更凝聚了研究者多年来筚路蓝缕的不懈努力。我们期待并坚信，伊尼妥单抗终将结构优势转化为临床获益，将引领民族抗HER2治疗的光芒从理想照进现实！
[1]Barok M, Balázs M, Nagy P, et al. Trastuzumab decreases the number of circulating and disseminated tumor cells despite trastuzumab resistance of the primary tumor[J]. Cancer Lett,2008,260(1-2):198-208.
[2]Extra JM, Antoine EC, Vincent-Salomon A, et al. Efficacy of trastuzumab in routine clinical practice and after progression for metastatic breast cancer patients: the observational Hermine study[J]. Oncologist,2010,15(8):799-809.
[3]Yiqun Han, Jiayu Wang, Weiming Liu, et al.Trastuzumab Treatment After Progression in HER2-positive Metastatic Breast Cancer Following Relapse of Trastuzumab-Based Regimens: A Meta-Analysis[J].Cancer Manag Res,2019,11:4699-4706.
[4]王晓闻，刘培培，吕锋华，等. 抗 HER2人源化单克隆抗体药物关键质量属性评价[J]. 中国药学杂志，2015，50（12）：1054-1061.
编辑｜中国医学论坛报 清扬
三生国健伊尼妥单抗（赛普汀®）云上市季
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