肿瘤前沿：肺结节之滴血验癌

本项目基于389例5-30mm肺结节阳性患者血浆样品，通过靶向DNA甲基化测序，开发了PulmoSeek肺结节良恶性诊断模型，并在140例血浆样品集中进行了独立验证；与此同时，本研究还在不同病理分期、不同结节大小及不同结节类型亚组中测试了该模型的诊断性能。

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研究工作流程

在该项14家中心参与的前瞻性采样、回顾性盲法评估临床研究（prospective-specimen collection and retrospective-blinded-evaluation，PRoBE）中，合计入组585例患者，因cfDNA提取量不足（<5ng）排除30例，因测序QC不合格排除26例。利用309例血浆样本作为训练集，构建了PulmoSeek诊断模型，并在80例血浆样本的测试集中初步评估了该模型的诊断性能；之后，又在140例血浆样本的独立验证集中对该模型进一步评估。本研究重点考察了该模型对于直径为6-20mm且临床上判别难度较大的结节的诊断性能。最后，将PulmoSeek模型与其他临床常用的检测手段进行了比较（Figure 1）。

Figure1. Study flow of participants in the study.

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PulmoSeek与Mayo Clinic/VA模型在5-30mm结节诊断中的性能比较

从ROC曲线可以看出PulmoSeek良好的分类性能（Figure 2）：

（A）在测试集中，PulmoSeek模型ROC曲线下面积(AUC)为0.83；在独立验证集中，AUC为0.84。

（B）在独立验证集中，Mayo Clinic模型的AUC为0.59，而Veteran’s Affairs(VA)模型的AUC为0.54。

（C）PulmoSeek在测试集（包含20例良性结节和60例恶性结节）的混淆矩阵及模型预测分数的分布。

（D）PulmoSeek在独立验证集（包含40例良性结节和100例恶性结节）的混淆矩阵及模型预测分数的分布。

Figure2. PulmoSeek performance compared to Mayo Clinic/VA model in all nodule sizes.

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 PulmoSeek在早期肺癌中的表现

以下数据基于独立验证集计算得出（Figure3）：

（A）PulmoSeek在早期癌症中的敏感性：0期为100%（n=2），IA期为94.1%（n=85），1B期为100%（n =5）。

（B）PulmoSeek在IA期不同亚分期的敏感性：IA1期为86.4%(n=22)，IA2期为95.0%(n=40)，1A3期为100% (n=23)。

Figure3. PulmoSeek performance in early-stage lung cancer.

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 PulmoSeek与Mayo Clinic/VA模型在6-20mm结节中的性能比较（Figure 4）

（A）在测试集中，PulmoSeek模型AUC为0.76；在独立验证集中，PulmoSeek模型AUC为0.84。

（B）在独立验证集中，Mayo Clinic模型的AUC为0.60，VA模型的AUC为0.51。

（C）PulmoSeek在测试集（包含14例良性结节和43例恶性结节）的混淆矩阵以及模型预测分数的分布。

（D）PulmoSeek在独立验证集（包含30例良性结节和73例恶性结节）的混淆矩阵以及模型预测分数的分布。

（注释：AUC是一种用来度量分类模型好坏的一个标准，AUC的值介于0.5到1.0之间，AUC越接近1，性能越好。）

Figure 4. PulmoSeek performance compared to Mayo Clinic/VA model in 6-20mm nodule sizes.

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 PulmoSeek与PET-CT在不同类型结节中的性能比较

该图（Figure 5）显示了独立验证集中包含PET-CT诊断记录的每个患者分别基于PulmoSeek（盒形）和PET-CT（菱形）的诊断结果。绿色表示样品诊断正确，红色表示不正确。PulmoSeek正确识别了实性结节亚型中的8/10例，部分实性结节亚型中的9/11例，磨玻璃结节亚型中的5/5例。PET-CT正确地识别了实性结节亚型中的6/10例，部分实性结节亚型中的7/11例，磨玻璃结节亚型中的0/5例，可见PulmoSeek模型诊断准确度优于PET-CT检查。

Figure 5. PulmoSeek performance in different nodule types and comparison to PET-CT.