为什么丽丽的脸色总是黄黄的？

刘霜

教授，首都医科大学附属北京佑安医院、北京市肝病研究所，细胞室主任。

在1998-2005年留学瑞典Karolinska Institute和美国费城University of Pennsylvania 做访问学者。

2008年至今从事病毒性肝炎、HBV感染相关肝癌等肿瘤发病机制的研究及肿瘤的细胞治疗研究。目前发表SCI收录研究论文20余篇，参加或承担过国家自然科学基金委、“传染病重大专项”等课题。

患者故事

丽丽今年19岁，是大二学生。但是丽丽从小脸色就比其他的孩子黄，劳累、熬夜后会有尿黄、眼黄，但是休息后就慢慢好些，而且反复出现。为此，父母从小带着她没少跑医院、看专家，做检查，但是都没明确的诊断，父母很担心，丽丽也很烦恼。好在丽丽聪慧，18岁时就到了1.6米，学习也好，去年成功的考入985大学。父母原来想也许随着丽丽长大成人会有改善，但是看丽丽脸色发黄仍没有改善，父母是又担心又着急，常常暗自落泪。

今年年初，经过朋友介绍，丽丽一家人辗转来到北京佑安医院疑难肝病及人工肝治疗中心，经过专家耐心询问病史、进行各项检测及基因测序检测，终于明确了的诊断，专家又耐心的做了解释和指导，总算把一家人多年的心病解决了，全家高高兴兴回家了。

丽丽到底得了什么病呢？为啥这么多年没有明确诊断？需要治疗吗？该如何治疗呢？

其实丽丽患的是一种遗传代谢肝病，叫做Gilbert综合征，也是临床上最为常见的一种先天性黄疸。典型的临床表现为：以反复眼黄、尿黄、皮肤黄染为特征，多在过度劳累，或者熬夜后加重（或者无任何诱因），经过自行休息后缓解。患者生长发育正常，实验室各种检查都正常，仅有间接胆红素轻度升高，或者总胆红素的升高。

Gilbert综合征是100多年前由法国学者首次报道，有常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传（不完全外显），是由于UGT1A1基因突变致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶活性降低致病，进而导致血液中的非结合胆红素升高，患者出现皮肤、眼睛等黄染表现。目前报道的UGT1A1突变约有130多个，分为3种类型：①启动子区TA盒中TA碱基序列插入突变；②UGT1A1基因外显子区域的单碱基突变；③UGT1A1基因远端鲁米那反应增强子模块（PBREM)-3279点突变 。

Gilbert综合征在西方国家很常见，据称发病率达2%～12%。我国尚缺乏大数据统计资料，但从临床实践看，在我国并不少见。本病多于15～30岁发病，多有家族史。

Gilbert综合征的明确诊断需要临床表现及基因检测结果证实，预后良好，大多无需治疗。但是近年来的研究发现，UTG1A1基因与很多药物在肝脏的代谢有关，比如：非甾体类消炎药、他汀类药物、HIV蛋白酶抑制剂等，最著名的是结肠癌的化疗药伊立替康可以引起严重的难治性腹泻等，应当引起高度重视。

得了Gilbert综合征无需担心，但是应尽早明确诊断，采取正确的生活方式（避免情绪大幅波动），谨慎用药，可以避免不良事件的发生。如是生育期人群，尽量避免近亲结婚，降低后代患病发生率。

参考文献

1. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de Boer A, Oostra BA, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. The New England journal of medicine. 1995;333(18):1171-5.

2. Sugatani J, Yamakawa K, Yoshinari K, Machida T, Takagi H, Mori M, et al. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia. Biochemical and biophysical research communications. 2002;292(2):492-7.

3. Teng HC, Huang MJ, Tang KS, Yang SS, Tseng CS, Huang CS. Combined UGT1A1 and UGT1A7 variant alleles are associated with increased risk of Gilbert's syndrome in Taiwanese adults. Clinical genetics. 2007;72(4):321-8.

4. Koiwai O, Nishizawa M, Hasada K, Aono S, Adachi Y, Mamiya N, et al. Gilbert's syndrome is caused by a heterozygous missense mutation in the gene for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase. Human molecular genetics. 1995;4(7):1183-6.

5. Maruo, Y., et al., Genotype of UGT1A1 and phenotype correlation between Crigler-Najjar syndrome type II and Gilbert syndrome. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2016. 31(2): p. 403-408.