5500万美元预付款，艾伯维联手Frontier开发靶向“不可成药”靶点的蛋白降解剂
2020 年 12 月 2 日，艾伯维（AbbVie）宣布与 Frontier Medicines 达成全球战略合作。
Frontier 是一家基于蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）来靶向传统被视为 “不可成药” 的靶点并开发突破性药物的初创公司，是 2019 年美国生命科学媒体 “FierceBiotech” 评选出的 15 家 “生物制药猛公司” 之一。通过这项合作，艾伯维和 Frontier 将利用 Frontier 专有的化学蛋白质组学平台研发针对肿瘤学和免疫学疾病的、基于 E3 泛素连接酶的蛋白降解药物。E3 泛素连接酶也是蛋白降解领域内诸如 Arvinas 和 Kymera Therapeutics 等领先企业的研究核心所在。
（来源：公司官网）
根据协议条款，AbbVie 将向 Frontier 支付 5500 万美元的预付款，同时将支付 Frontier 临床前开发的部分费用，在此之后 Frontier 还有资格获得最高超过 10 亿美元的里程碑付款以及特许权使用费。此外，AbbVie 将通过临床前开发的规定阶段偿还 Frontier 的研发费用，两家公司将在针对免疫学和肿瘤学的蛋白降解药物研究和临床前开发上进行合作。
近 20 年来，人类基因组计划帮助人类系统性地发现了大量药物靶点，根据《人类蛋白质图谱》，有多达 5068 种蛋白质与疾病有已知关联。为了使药物对蛋白质有效，需要首先使药物与蛋白质结合，然而在这五千多种蛋白质中，有 3131 种因为没有已知的结合位点、不能被小分子药物和蛋白药物所调控，被认为是 “不可成药” 的靶点，有 672 种已经被证明为靶点并被当前已获批准的药物所充分利用。除去可能不能成功的靶点，据粗略推算，在目前技术条件下有希望且有价值被开发出药物的靶点可能不足 200 个。
随着 “可成药” 靶点逐渐被挖掘，小分子药物的开发走到了瓶颈。目前人们亟需全新的技术来靶向传统被认为 “不可成药” 的靶点，为制药行业打开另一扇门，蛋白降解就是其中一种备受瞩目的新技术，而 PROTAC 又是蛋白降解技术中最受创业者和投资者关注的一种。
PROTAC 脱胎于 2004 年获诺贝尔化学奖的一项发现，它一端是靶向目标靶蛋白的配体，另一端是结合 E3 泛素连接酶的配体，再通过一定长度的 linker 连接，利用泛素 - 蛋白酶体系统对蛋白质进行特异性的降解。对于制药行业而言，PROTAC 最有意义的特性在于 “捕获” 蛋白质时不受蛋白质上的活性位点的限制，因此在理论上可以靶向传统被认为 “不可成药” 的靶点。
经历将近 20 年的发展，这一领域涌现出一系列的创业公司，也有多款 PROTAC 药物进入了临床 I 期。各公司已公布的研发管线绝大多数围绕着肿瘤和神经退行性疾病来展开，尤其是实体瘤。
Frontier 成立于 2018 年，是 PROTAC 领域内相对而言的 “后来者”，其技术来源于加州大学伯克利分校的研究成果。2019 年，它获得由 Deerfield Management,、Droia Oncology Ventures 和 MPM Capital 领投的 6700 万美元 A 轮融资，并宣布将针对难以攻克的肿瘤靶标进行药物研发。
目前 Frontier 并未公布其具体的研发管线，但在官网上披露了其独有的 “化学蛋白质组学平台”。这一平台由三个部分组成：1、一个规模不断扩大的、涵盖了大多数的人类蛋白质的数据库，其中包括那些以前被认为 “无法成药” 蛋白质；2、一个通过机器学习技术不断扩展的化学多样性化合物库，化合物种类越多，找到高质量化合物的机会就越大；3、一种新的蛋白质降解方法，据 Frontier 方面透露，其潜力可能优于当前的方法。
针对 “不可成药” 靶点，Frontier Medicines 认为：当蛋白质移动时，它们会弯曲并形成可与药物结合的临时区域。利用化学蛋白质组学技术，Frontier 发现大多数人类蛋白质都具有这些临时区域，以及如何使用新药选择性地靶向这些以往 “不可成药” 的蛋白质，从而实现新药研发和疾病治疗的范式转换。
对于本次合作，艾伯维研发副总裁 Jose-CarlosGutiérrez-Ramos 博士表示：“艾伯维专注于对有前途的新技术进行投资，这些新技术将帮助我们完成研发创新药物的使命。我们的主要战略重点领域之一，是靶向蛋白质降解和化学蛋白质组学，与 Frontier Medicines 达成合作与我们自身的业务有高度的协同性，并为我们使命的完成持续提供动力。”
Frontier 联合创始人、董事长兼首席执行官 Chris Varma 博士表示：“艾伯维对创新疗法的承诺，使其成为癌症和免疫系统疾病新药开发和商业化的理想合作伙伴。凭借我们强大的化学蛋白质组学平台，我们正在极大地扩展小分子药物可靶向的靶点的范围。和艾伯维的伙伴关系使我们能够与其建立共享的研发管线。”
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