Robert Langer麾下又一公司上市在即，挤压细胞破解癌症治疗的奥秘
继参与创办了风头无两的独角兽公司 Moderna、Rubius 之后，靶向药物输送和组织工程学研究领军人物、麻省理工学院教授罗伯特 · 兰格（Robert Langer）参与创办的又一家生命科学公司 SQZ Biotech（以下简称 “SQZ ”，发音为“Squeeze”）即将登录纳斯达克。诚如其名，SQZ 的“武器” 是他们独特独特的细胞工程平台，可以通过挤压细胞的形式，对细胞进行工程化改造，进一步激发人体免疫反应并使其具备治疗作用。
从 2013 年成立至今，SQZ 先后与罗氏等大药企展开合作，今年 5 月刚刚获得了 6500 万美元的 D 轮融资。和 Moderna、Rubius 等公司类似，从低调成立到如今的闪电 IPO，SQZ 的 “出道” 之路同样精彩。
“Follow your heart”
2015 年，艾蒙 · 沙雷（Armon Sharei）是哈佛大学医学院的博士后研究员，主要研究免疫学。2013 年，他在麻省理工学院完成了化学工程博士学位，并在那里创立 SQZ，希望开发一种细胞治疗的技术。这是 SQZ 诞生的背景。
那一年，沙雷面临着两难抉择，关乎个人理想和现实境遇。一方面，他拥有一个初具规模的企业，手握前景广阔技术；另一方面，他是一个博士，正是为了能走上学术之路，也许有一天能成为教授，才展开了博士后研究。经商还是育人？他始终在纠结。
矛盾之下，沙雷找到罗伯特 · 兰格，这位全球著名的化学工程师、科学家和生物技术投资人，而兰格也是他在麻省理工学院的导师。兰格的建议十分简单。他告诉沙雷，如果他真的相信自己的公司能够带来变革，那么他就应该去做。
“这有助于将它具体化，因为我知道我真的相信我们正在做的事情，”沙雷说。“我只是对下一步感到紧张，那些'跟随你的心'的话真的是我需要听到的。”
图丨艾蒙 · 沙雷（Armon Sharei）（来源：SQZ ）
沙雷决定专注于公司的发展。今年 5 月中旬，SQZ Biotech 筹集了 6500 万美元的 D 轮融资，本轮融资由淡马锡领投，另一家美国大型基金以及现有投资者的追加参与，包括 GV、Illumina Ventures、Invus、JDRF T1D Fund、NanoDimension 和 Polaris Partners。SQZ 计划利用这笔资金将其细胞疫苗平台（目前正在进行肿瘤学试验），扩展到传染病领域，并开发一个系统，使其能够在医院应用这些细胞疗法。
沙雷的 SQZ 目前专注于免疫系统的工程化，其产品包括用于肿瘤和传染病的 SQZ 抗原呈递细胞（APCs）、用于肿瘤的 SQZ 活化抗原载体（AAC）和用于免疫耐受的 SQZ 耐受抗原载体。
免疫反应中，人们对抗原呈递细胞（APCs）所扮演的重要角色并不陌生，“旧瓶装新酒”的 SQZ 又独特在哪里？
压碎它，利用它
抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC）也称为抗原提呈细胞、辅佐细胞或抗原呈现细胞，是指在免疫反应过程中，能将抗原物质提呈 (processing&presenting) 给 T 细胞的一类辅佐细胞。APC 是一群异质性细胞，包括巨噬细胞和树突状细胞及朗格汉细胞 B cell，一些非白细胞在细胞因子的影响下，也可呈现提呈细胞的功能（如内皮细胞等）。其细胞表面的 MHC 分子可以和抗原结合。大多数时候由 T 细胞识别这些 MHC 分子和抗原的复合体。
而在免疫反应发生的当下，有两个因素定义了免疫反应——靶点和背景。
图丨图解免疫反应中的 “背景” 和“靶点”（来源：SQZ）
当 T 细胞与目标相互作用时，它们会感知环境。炎症信号环境会让它们编程攻击呈现的目标。耐受性的环境会让它们编程保护目标。这也是免疫反应发生的“背景”，目前的免疫检查点抑制剂，即在改善肿瘤微环境的情况下达成治疗癌症的目的。
“靶点“则是抗原呈递细胞（APCs）发挥特定功能的“指南针”。APCs 通过其表面的受体向 T 细胞提出抗原（即目标）。通过对 APC 进行工程设计，使其呈现出所需的抗原，可以确定这些 T 细胞将攻击或保护什么目标。
可以说，绝大多数的药物，如检查点抑制剂或免疫抑制剂，只能改变“背景”。而一旦需要人工干预细胞表面各种抗原的表达，目前的方式仍不尽如人意。
目前，细胞工程技术通常使用工程病毒或电穿孔技术（用电将细胞膜撕开）将蛋白质或核酸等物质送入细胞。但电穿孔会损伤细胞，影响细胞的正常功能。SQZ 的技术不依赖病毒载体，而是通过挤压细胞完成物质的递送，对细胞损伤较小。具体来说，SQZ 的细胞挤压技术通过微流控芯片高速挤压细胞，暂时破坏细胞膜，来将所需递送的物质在细胞膜重新密封之前递送到细胞质中。在原代细胞上的研究已证明，利用这种膜破裂技术进行递送对细胞的功能和生存造成的影响最小。
图丨 SQZ 在马萨诸塞州波士顿的实验室（来源：SQZ）
而从背景和靶点这两个方面出发，经 SQZ“改造”的细胞疗法能够同时定义目标和背景，这可能使人们能够诱导或阻止强大的、目标特异性的免疫反应。简单来说，就是去 “设计” 抗原呈递细胞，让其兼顾背景和靶点这两大因素，以让效能达到最最大化，这是沙雷和 SQZ 的主要目标。
一条技术路径出现了。从提取细胞，到挤压但不破坏细胞，插入相应的靶点抗原，然后再将细胞再度封装，经过上述步骤，这些经过改造的“疾病清道夫”，刺激了人体内免疫反应的活性，换句话说，他们让 T 细胞加足马力，保护人体自身。
图丨 SQZ 技术路线解析（来源：SQZ）
和癌症告别
技术平台搭建成功后，沙雷开始了管线的铺陈。根据公司官网消息披露，SQZ 目前正在进行的管线共有 11 条。其中，首个针对 HPV(人乳头瘤病毒)和实体瘤的 SQZ-APC 产品进展最快，正在开展 I 期多中心临床试验。
图丨 SQZ 部分研究管线（来源：SQZ）
“SQZ 主要的项目多针对癌症，我们从患者身上提取某些免疫细胞，并对它们进行工程设计，让它们变成免疫系统的'将军’，去'指挥'免疫细胞完成特异性攻击。”沙雷说。
沙雷认为，他们主要将这些细胞设计成向免疫系统展示肿瘤碎片，利用肿瘤的特异性让携带抗原的碎片激活免疫系统，找到它，摧毁它。
海外媒体 EndPionts 用一个词汇评价 SQZ 的技术路径——“难以想象”。“之所以难以想象，在于它的创新和大胆。”EndPionts 评述到。
兵行险招往往会带来颠覆，而颠覆者也不缺少伯乐，瑞士制药巨头罗氏（Roche）就是其中的一员。罗氏选中了 SQZ 与其合作开发癌症疫苗产品，双方将共享商业化权利。而两家公司最初合作在 2015 年，当时 SQZ 还仅仅是一家提亮只有 10-12 人的初创公司。
“当时，所有的境遇都会对我们不利，我们也经历了一些挣扎，但罗氏早期的合作帮了不少忙，因为我们得到了一个巨大的肯定。”沙雷说到。
2018 年，罗氏和 SQZ 扩大合作范围，共同开发肿瘤用 APCs，SQZ 将获得最高 1.25 亿美元的预付款和近期里程碑付款，并有可能获得超过 10 亿美元的长期里程碑，并获得所有的商业权利和版税等。
而如今，SQZ 已有 100 多名员工，雷沙的理想也从”教书育人”变为了”守护人类健康”。
参考：
https://www.forbes.com/sites/igorbosilkovski/2020/05/21/meet-the-mit-phd-who-just-raised-65-million-for-his-clinical-stage-cell-therapy-company/#4fa8ceadf980
https://www.fiercebiotech.com/biotech/sqz-biotech-snags-65m-to-push-cancer-vaccine-break-into-infectious-disease
https://www.biospace.com/article/2020-could-be-a-defining-year-for-sqz-biotech/
https://sqzbiotech.com/programs/
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