动物行为学实验手册 | 学习记忆系列之空间记忆

为了有效地在世界中导航、觅食、躲避危险和寻求庇护，所有动物都依赖于构成空间记忆的关键大脑过程。空间记忆让我们能够记住在不断变化的环境中前进的路线，以及物品在这个动态环境中的位置。

当空间记忆被打乱时，我们无法从有助于目标导向行为的地标中形成空间表征，也无法根据周围环境来定位自己和穿越空间的路径。

空间记忆具有短期和长期记忆的表现形式。前者用空间工作记忆表示. 该系统用于在短时间间隔内临时存储、维护和操作空间信息。对于啮齿类动物，这是临时空间信息，例如，表明某个迷宫臂没有被诱饵，这在下一次试验中将不相关。另一方面，空间参考记忆是指经过整合并长期保持的空间信息。例如，这可能是指在迷宫中可以找到食物的独立试验地点。在啮齿动物实验中，空间工作记忆是在一次特定的试验中形成的，可能持续几秒到几分钟，而空间参考记忆是根据任务的恒定环境在一系列试验中产生的，可能持续数天、数周甚至更长。

空间工作记忆通常使用人类的 corsi 块敲击测试和交替任务（如啮齿动物的 T 迷宫或 Y 迷宫）进行评估。空间参考记忆可以通过水迷宫进行评估，例如啮齿类动物的Morris水迷宫和人类的虚拟现实环境。八臂迷宫可用于评估啮齿动物的空间工作和参考记忆。

由于在所有模型物种之间使用了简单的空间范式，因此对动物空间记忆的研究已经在人类中产生了重要的转化结果。

空间记忆的发展

从简单的无脊椎动物到人类，空间记忆的发展对行为至关重要，对生存至关重要。我们对空间记忆及其发展的神经相关性的了解大部分来自啮齿动物研究，因为它在人类中相对难以处理。

在这些研究中，空间地图的发展被以自我中心和异中心坐标系参数化。以自我为中心的表征涉及物体相对于动物身体的位置。这些是更简单的表示，例如，相对于中央凹的光源位置的表示，或相对于动物的气味源的表示。

自我中心表征的更简单的感官映射为理解环境的多感官表征提供了一个起点。另一方面，异中心空间表示涉及对象相对于彼此的位置以及与动物位置无关的更广泛的环境。异中心表征可能是由海马和海马外区域之间的非聚合相互作用介导的，而不是特定的大脑区域。

从外部环境接收到的空间信息必须以固有的以自我为中心的方式通过感觉受体到达大脑。这就引出了一个问题，即大脑如何学习将自我中心的感官表征转化为异己中心的感官表征，这是长期存储空间记忆所必需的功能。脾后皮层和内嗅皮层都与这种转变有关，但这仍然是一个活跃的研究领域。

这个问题已经通过表征分布在大脑中的几种类型的空间调谐神经元来描述。它们中的每一个都是形成所有脊椎动物物种的连贯空间图和长期空间记忆的关键参与者。除了上面讨论的位置细胞之外，还有其他三个空间神经元类允许支持空间记忆和导航发展的功能网络。

头向细胞分布在中脑、下丘脑、丘脑和海马结构中，当动物将头定向在某个方向时，无论动物的位置如何，头向细胞都有选择地做出反应。网格细胞是从海马旁区域记录的，并以横跨环境的广泛三角形阵列发射，发射模式对环境变化具有稳健性。

当动物沿着构成运动障碍的环境边界（例如迷宫或边缘的封闭墙）时，在内侧内嗅皮层和火中发现边界细胞。

最近的证据表明，每种类型的空间调谐神经元在大鼠出生后的不同天数成熟。在视觉系统被环境线索激活并介导早期归巢行为之前，头部方向细胞最早出现。接下来逐渐出现位置细胞和边界响应细胞，然后在出生后第 21 天出现网格细胞。异中心空间导航在这个时候发展，真正的海马依赖空间导航与自发的主动探索大约同时出现，在这个时间结束时产后第三周。在整个过程中，空间记忆可能是分子、细胞和网络水平变化的多层次协调的函数，这些变化在断奶前后会聚。

未来的工作将不得不进一步描述特定空间细胞在空间行为发展中的作用，以及这些空间细胞形成的自我中心和异体中心表示究竟是如何相互独立的。

空间记忆的行为分析

由于空间记忆在所有动物中的根本重要性，空间记忆研究，包括其实验范式，在模型物种中具有高度的转化性。

交替任务

T迷宫和Y迷宫利用啮齿动物探索新环境和寻找食物奖励的自然倾向。迷宫考虑了老鼠双臂寻找食物时的交替行为。它被广泛用于研究空间工作记忆，因此对海马区的病变很敏感。

arm条目的总量和条目的顺序用于计算交替的百分比。交替百分比可用于评估病变引起的海马功能障碍、药物对空间学习和记忆的影响以及用于模拟人类神经和神经精神缺陷的转基因小鼠的认知缺陷。在一个改进的T迷宫中，研究人员可以将许多简单的T迷宫连接在一起，创建一个更复杂的任务，该任务可以访问地点学习和认知映射。

迷宫的优点是易于设置，学习简单，对大鼠的压力最小。在某些范例中，大鼠必须缺乏食物，这可能是一个缺点。由于试验通常很短，空间记忆仅由先前试验中的大鼠用来为食物奖励做出正确选择，因此迷宫在评估空间参考记忆(即在任何试验日都有用的信息)方面的价值有限。

八臂迷宫

八臂迷宫创建于20世纪70年代中期，是啮齿动物空间记忆的常用行为测试方法。在整个迷宫中，啮齿动物必须记住它已经为了奖励而访问过的武器的位置，以及它没有搜索过的武器。因此，八臂迷宫评估大鼠在迷宫中导航时的空间记忆，并记住正确和不正确的路径。

这项任务需要几天或几周的训练，并且不使用遥远的视觉线索来帮助空间学习，如在Morris水迷宫中。迷宫允许研究人员控制几个变量，包括隐藏的食物奖励的类型、奖励的位置、可能混淆结果的嗅觉线索以及保留间隔时间，保留间隔时间被定义为信息暴露(目标奖励位置)与信息保留测试之间的时间。

Morris水迷宫

Morris水迷宫(MWM)是理查德·莫里斯在20世纪80年代设计的另一种常用任务，用于评估啮齿动物的海马空间学习和记忆。与T迷宫或Y迷宫中的二元选择范式不同，莫里斯水迷宫要求动物不断选择路线来寻找奖励。这项任务的许多方面都来自海马体中定位细胞的活动，这些细胞的活动代表了迷宫中的特定位置。

在整个试验过程中(可能需要几天时间)，动物在正常情况下会逐渐找到到达水下平台的更快路线，部分是通过使用视觉和其他外部线索。在这个过程中，它形成了空间参考记忆，量化为减少的逃逸潜伏期，或找到平台所需的时间，或当暴露的平台被移除时在正确象限中增加的搜索。

在评估与年龄相关的认知下降、海马结构损伤和药物对空间记忆的影响时，常使用此迷宫。迷宫对海马功能障碍特别敏感，表现为该区域背侧区域有病变的啮齿动物表现受损。与其他任务相比，Morris水迷宫有几个优势，即所需预训练少、无食物限制、易于使用、学习时间快以及对线索的灵活控制(包括去除不需要的嗅觉线索)。此外，动物的动机在不同的任务中是相同的，这与食物为动机的任务相反，在食物为动机的任务中，饥饿和饱腹感会影响结果。有一些关于混淆的担忧，比如压力对表现的影响。

虚拟环境

虚拟现实的优势在于授予研究人员对测试环境的巨大控制权，并有可能创造出人们在现实世界中通常找不到的环境。在人类中，虚拟现实任务通常与功能性MRI等成像技术结合使用。这使得研究人员能够在受试者通过虚拟迷宫(如虚拟Morris水迷宫或虚拟八臂迷宫)时，监测与空间记忆相关区域的实时活动。还可以创建更复杂的虚拟竞技场和大规模世界，以轻松评估海马功能。

影响空间记忆的障碍

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是一种导致空间记忆和一般认知功能进行性下降的神经退行性疾病。该病与一种称为β淀粉样蛋白的异常蛋白积聚有关，该蛋白会形成缠结(称为神经原纤维缠结)，从而导致进行性细胞丢失。海马结构变性是阿尔茨海默病的早期特征。这些患者逐渐出现空间定向和导航障碍。或许AD和轻度认知障碍的最早指标之一是脾后皮质和内嗅皮质的功能障碍。通过人体正电子发射断层扫描(PET)测量，可见这些区域的活性降低。

AD小鼠模型有助于评估药理学治疗策略，并进一步了解该疾病病理生理学背后的机制。虽然目前还没有一种模型完全概括了AD的人类症状，但目前在小鼠中已存在100多种AD遗传模型。一般而言，创建这些模型是为了增加淀粉样前体蛋白(APP)裂解的速率，从而导致淀粉样β蛋白的积聚，或过度表达突变的tau蛋白，从而导致神经毒性神经原纤维缠结。

小鼠中最常见的两种模型是PDAPP模型和TGGRND8模型。两种模型在Morris水迷宫中均表现出受损的表现，在奖励交替任务中表现出决策缺陷。

外伤性脑损伤(TBI)

中度至重度创伤性脑损伤与严重且持久的空间记忆缺陷有关，目前尚无有效治疗方法。TBI与学习记忆缺陷以及随损伤严重程度分级的执行功能一般损伤相关。创伤性脑损伤可在具有侧向液体撞击伤和受控皮质撞击的啮齿动物中建模(CCI)。后一种方法是优选的，它利用冲击器向颅骨切除术后暴露的完整硬脑膜施加精确的力。可诱发轻度至重度TBI。

CCI是最容易控制，更准确，并产生类似于在人体内发现的TBI。你可以在我们关于TBI动物模型的文章中读到更多 在中度和重度TBI大鼠中，Morris水迷宫测量的空间记忆和学习障碍是由海马结构变化(如CA3区细胞丢失)以及皮质、纹状体和胼胝体白质损伤所致。因此，未来的治疗可能会选择性地保护和恢复白质，以减轻TBI患者的损伤。

精神分裂症

精神分裂症是一种多方面的精神疾病，除了其他思维和行为障碍外，其特征还包括空间记忆并发症。在人类研究中，与健康对照组相比，精神分裂症患者在虚拟Morris水迷宫任务中表现出认知障碍。

精神分裂症的啮齿动物模型包括四类:发育模型、药物诱导模型、病变模型或遗传操作模型。某些啮齿动物模型复制精神分裂症的空间缺陷症状，包括在小鼠中注射NMDA拮抗剂(如五氯苯酚或MK-801)、新生海马损伤或转基因品系(如DISC0-1敲除)。这些小鼠表现出T-迷宫表现缺陷、空间工作记忆受损和空间物体识别缺陷。

结论

空间记忆是任何功能正常的动物的一个重要大脑过程。它受到各种药物和常见神经退行性和神经精神疾病的影响。空间记忆可以通过各种方式进行评估，啮齿动物中的许多基于迷宫的任务有利于动物的快速学习时间以及任务参数的容易设置和良好控制。由于其控制任务环境的独特和灵活的能力，虚拟现实任务越来越多地被用于啮齿动物和人类，并取得了巨大成功。了解啮齿动物在不同任务条件下空间记忆的神经和行为相关性，是了解某些疾病和药物如何影响人类空间记忆的有效跳板。