糖尿病大血管病变发病机制——脂质代谢紊乱

作者：上海交通大学附属第六人民医院  陈明云 李连喜

糖尿病引起的高脂血症是糖尿病大血管病变的主要危险因素之一，糖尿病血脂异常、高血糖及胰岛素抵抗等代谢综合征组分可加速动脉粥样硬化的发生发展。因此部分糖尿病患者即使血糖控制较理想，却仍然发生糖尿病大血管病变。

图1 糖尿病血脂紊乱的机制

糖尿病患者血脂异常的主要特征是血循环中甘油三酯（triglyceride，TG）水平显著升高、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平降低和低密度脂蛋白（lowdensith lipoprotein，LDL）水平增高。其中TG水平升高是糖尿病相关脂代谢异常的核心缺陷。而这些与糖尿病相关的脂质变化通常归因于继发于胰岛素抵抗的游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）浓度增加。

在2型糖尿病患者中，除TG中脂肪酸水平升高外，循环中的非酯化脂肪酸( non-esterified fatty acids，NEFAs)，也称为游离脂肪酸的水平亦显著升高。脂肪酸通常依据其所含碳原子数的多少被分为短链脂肪酸(<8碳)、中链脂肪酸(8-12碳)、长链脂肪酸(13-22碳)和超长链脂肪酸(>22碳)。TG中常见的为长链脂肪酸，如软脂酸、硬脂酸、油酸和亚油酸。已有研究证实，糖尿病患者血管壁的长链脂肪酸尤其是油酸的含量明显升高。动脉粥样硬化斑块中的脂肪酸水平则主要通过粥样斑块内脂蛋白脂酶、分泌型磷脂酶A2和内皮脂酶来调节。此外，在粥样斑块中巨噬细胞也可合成脂蛋白脂酶。而糖尿病患者的巨噬细胞脂蛋白脂酶表达较正常对照显著增加。

目前研究认为，过量的脂质沉积带来的脂毒性在以胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病的病情进展中发挥重要作用，其作用机制可能是通过影响胰岛素分泌以及影响外周靶器官胰岛素敏感性。脂毒性是细胞内脂肪酸过度积累的结果，过量的脂肪酸可以进入多个有害代谢途径，从而生成神经酰胺和过量的ROS，这些产物可激活与糖尿病大血管病变相关的信号分子，例如蛋白激酶C，最终导致糖尿病大血管病变的发病。

此外，长链FFA对参与动脉粥样硬化斑块形成的内皮细胞、单核/巨噬细胞和血管平滑肌细胞发挥直接作用，主要包括：

（1）诱导内皮细胞凋亡。TG或FFA浓度升高时，软脂酸和亚油酸能促进TNF-α介导内皮细胞发生氧化应激和细胞凋亡过程；

（2）促进血管平滑肌细胞增殖及迁移，通过非凋亡途径诱导血管平滑肌细胞坏死，通过改变血管平滑肌细胞产生的细胞外基质成分诱导LDL聚集等；

（3）参与调节细胞内胆固醇合成、运输和分泌过程中一些重要步骤，如影响固醇调节因子结合蛋白(sterol regulatory element-binding proteins，SREBPs)、肝X受体(liver Xreceptors，LXRs)和PPARs。

图2 血脂紊乱致动脉粥样硬化的机制

目前，临床上主要有两类治疗糖尿病血脂异常的药物，一类为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase），亦称为HMG-CoA还原酶的抑制剂，即他汀类药物；另一类则靶向过氧化物酶体增殖剂激活受体α（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs），如贝特类降血脂药等。研究发现，这两类药物都具有延缓糖尿病并发症尤其是动脉粥样硬化和心肌梗死发生的显著益处。