医学有故事 10 | 死磕药物安全性
埃尔利希刚在威斯巴登会议做完报告，第二天就有许多人直接从威斯巴登来到法兰克福，研究所走廊挤满了人。有些是医生，来访为的是索取洒尔佛散试用样本；有些是病人，来这里是想请埃尔利希给他们治疗。几天之后，信件也开始抵达，每天都有上百封信，向埃尔利希索要洒尔佛散。电话铃整天响个不停，卡德雷特按要求回复电话，还需要尽量拦住试图闯进大门找埃尔利希求药的人。
埃尔利希不做临床，但很明白临床操作。病人直接上门求医，他不会同意；他不是江湖术士，不打算靠出售秘方发财。病人来求诊，他都是转荐到专门的医院去，让医生安排治疗。
至于来求药的医生，他会仔细询问背景，询问对梅毒治疗的经验，旁敲侧击地了解这个医生对药效检验是不是理性，是不是足够谨慎。他有理由这么苛刻，流传民间的秘方，即使有一些生物活性，效价也很弱，若有人胡乱服用，通常不会有什么严重后果，至少不会马上看到严重后果。真正的有效药，是不能随便让人使用的，洒尔佛散效力很强，虽然从实验数据和目前的临床试用结果看，其体毒确实很低，但只要是高效的药物，就必须提防对人体的冲击，给病人用这样的药，用药人员都要经过专业训练，所以埃尔利希坚持严格考察医生背景，考察满意，才可以提供药源，让他们试用。
这些医生都必须做出承诺，保证严格按规定选择适应症。洒尔佛散还处于临床检验阶段，出于稳妥，埃尔利希要求，只有早期梅毒才可以选为治疗对象，理由很简单：目前洒尔佛散是靠实验室设备生产，产量太少，早期原发梅毒大多可以快速治愈，而晚期病人却需要多次给药，用量太大，目前的产量撑不住。
埃尔利希对临床工作没热情，但对用药需要注意的各种问题都非常清楚。他给试用洒尔佛散的医生们定下要求，首先必须检查病人是不是有器官损害，确认适应症，才可以开始用药；用药必须考虑个体差异，对不同的人，要分别探索耐受剂量，探索时必须高度小心，小量增加。以往曾经有希望的几个候选药物，包括306和418，都出现过敏问题，所以他交代临床医生，要密切注意观察有没有过敏迹象，如果出现问题随时处理。
凡是收到洒尔佛散样本的医生，埃尔利希会要求他们详尽记录和报告过程：“收到本期治疗报告，才会发给下一批药品。”报告内容包括适应症的选择、禁忌症的排除、剂量如何决定、配药步骤的细节、是否有副反应，如果有、如何处理，等等。
如果真的收到临床医生的报道，说使用洒尔佛散出现不良反应，他会高度紧张，立即全力追踪查询，找出原因。曾经有报道，说有些病人肌肉注射洒尔佛散之后，注射局部出现坏疽。埃尔利希查问了所有细节，然后判断出来，那是因为洒尔佛散遇到空气很容易氧化，注射剂配好之后，如果放置太长时间，药液氧化，性能就会改变。他立即在用药指南里增加新的细节，要求开瓶之后迅速配置，迅速用药，如果药液变色则必须放弃使用。
另有报告说注射之后局部有炎症反应，而且这种报告来自许多医生，不是偶然现象。他认为那是溶液有细菌污染。当时细菌致病理论刚出现，有些医生还没跟上时代，依然用自来水配药。埃尔利希跟这些医生沟通，强调必须用蒸馏水。奇怪的是，即使改用蒸馏水之后，炎症的出现也只是减少，并没完全绝迹。经再三追问，都说确实用的是蒸馏水，这让埃尔利希怀疑他们用的蒸馏水有问题。
当时医院设备很简陋，大多没有自己的药房，医生们要用蒸馏水，都是到市内的药房里买。埃尔利希让卡德雷特从市内所有药房买来蒸馏水样品，检查之下果然发现，大多数药店的蒸馏水都被细菌污染。
药房里的蒸馏水，制作好之后，会灌进一个大瓶里，放到药柜顶上，用一个龙头加导管取水，一瓶没用完，不会换下一瓶。而这一瓶水，少则几天，多则一放就是几个月，瓶盖又没有密封，空气可以自由出入，如此保管条件，细菌污染是必然的事。于是埃尔利希又给用药指南增加要求，规定必须是刚刚制备的蒸馏水，才可以用来配药。
他对洒尔佛散毒副作用的强烈关注，曾经被人用一种有点滑稽的方式利用了一番。有一天下午五点，研究所门口有一个西班牙医生说要见埃尔利希。卡德雷特知道这时候埃尔利希已经穿好大衣，准备回家，就跟他说，今天安排不了，请改天来。西班牙医生说我今天就要离开法兰克福，没法改天，但卡德雷特就是不让他进门。他便等卡德雷特走开之后，悄悄守在研究所门外，看到埃尔利希出来，赶紧上去打招呼，说：“埃尔利希先生，您好。我觉得我有义务向发明洒尔佛散的伟人致敬，虽然我知道，过一段时间，洒尔佛散必然被人们否定。”
埃尔利希闻言吃了一惊，转身把西班牙医生带回实验室，让对方给出理由：怎么见得洒尔佛散会被否定？你看到什么不利因素？你有第一手治疗经验吗？有可靠的实验数据吗？
等埃尔利希连珠炮般的问题问完，西班牙医生说：“我本人确实用过洒尔佛散，而且我知道效果非常好。我刚才这么说，只是为了能引起您注意，这样我就能跟您多说几句话。因为我听人说，只要跟您谈洒尔佛散的副作用，您肯定会非常关注。”
埃尔利希松下一口气，只要不是发现洒尔佛散真有问题，他别的完全不介意。他脱下外套，跟客人一聊就是两小时，临别还送给对方一张签名照片。
各地医院对洒尔佛散的需求越来越高，埃尔利希把两个研究所的所有员工都调过来支援，产量还是跟不上。他只能严格选择病人，尽量控制试用范围。为准确监控所有病例，他在书房一个书柜门的后面有个表格，用彩笔记录所有试用者的名字、用药量等等。他每天亲手记录每个病人的状态，根据这些记录，定期给主管医生写信问进展。
在霍克斯特批量生产洒尔佛散之前，斯佩耶研究所免费提供了六万五千份制剂，每次分派，埃尔利希都要记录，开始是写在柜门顶端，后来病例越来越多，一路延伸，逐渐到了底部，写记录的时候要蹲到柜子脚下。好在这对埃尔利希不是问题，他有一种本事，就是能像亚洲人那样深蹲，秘书玛尔夸特描述说，他蹲下时，“两个膝盖高高耸起，几乎是人类不可能企及的体位。每次看到这个景象，我都很惊讶他怎么能保持平衡。我总觉得他随时要向后翻倒在地。”
有一次，埃尔利希一边就这么蹲着在实验台下层寻找药剂，一边跟玛尔夸特口授信件，忽然实验室的门被掀开，助手冈德医生闯进来，满头是汗，很紧张地对玛尔夸特说：“我跟你说，我查看了所有实验室，找不到他！卡德雷特到他家里看了，也没见到他！他去哪儿了！？”
埃尔利希闻言从实验台下面站起来，对冈德说：“有什么事找我？”
冈德陡然看到埃尔利希从地下冒出来，脸色煞白，想起刚才自己说的话颇有些无礼，不觉开始冒汗。还好埃尔利希对这种事并不介意，问清楚并没什么大事，又蹲下去接着找他需要的试剂。
1910年6月，临床试用数据积累日丰，埃尔利希和霍克斯特公司都认为洒尔佛散足够安全，于是霍克斯特建立批量生产设备，全面推向市场。
欧洲被梅毒折磨好几百年，一直苦无良方，洒尔佛散疗效显著，没得到试用机会的医生们早就急不可耐，如今终于等到上市，各地医生纷纷开始用药。接下来的半年多，医学期刊里几乎全是洒尔佛散的临床报道，民间报纸更是比着堆砌颂词，其中《火炬报》编辑赫尔福斯技压群雄，在一篇社论里用这样一句话结尾：“犹太人为世界贡献了两个伟人：耶稣和埃尔利希。”
埃尔利希早先在学术圈里有名，但一般市民就很少有人知道他，最多听马车夫说过斯佩耶研究所里有个怪老头，经常把信封忘在马车上，如果捡到的话还能找他领到十马克。洒尔佛散问世，埃尔利希一夜之间成为全民偶像，现在他每天收到很多信，有求医的病人，有求药的医生，有试图合作的药厂，也有一些奇奇怪怪的信。
有人来信说跟他同姓，坚称跟他是亲戚；有人寄来家乡偏方，说是可以包治百病的万灵药，要求他背书认可；有人说罐头食品会导致癌症，请求他维护正义，出面声讨；有人请求他开发一种照一下就可以清除“血毒”的光疗仪器；有人认为喝汽油可以治疗食道癌，希望他能研究证明……凡此种种，埃尔利希只好回复说工作太忙，没时间研究其他课题。
1910年9月，全球医学大会在德国柯尼斯堡召开，医学界重要人物几乎都来了。会众最期待的，自然是埃尔利希本尊对洒尔佛散应用的报道。洒尔佛散正式进入临床八个月有余，超过两万病人用过这个药，疗效如何、有没有毒副作用、能不能进一步推广，整个医学界都密切关注着。
埃尔利希做实验很认真，但时间概念可以说是一塌糊涂，他从来弄不清今天是几号，又讨厌翻日历本，便让卡德雷特在他的实验室里正对大门的地方，挂了一个簸箕大小的木牌，每天用比胳膊还粗的木头数字挂在上面，标明今天是几号，但隔三差五，研究所的人就会听到埃尔利希对着走廊里大叫：“卡德雷特！今天是几号？”
这次大会，毫无悬念，埃尔利希迟到了。
他赶到会场时，正门和侧门都已经关闭，他拉不开正门，就去侧门，但侧门也打不开，他只好回到正门，用力敲门。一个高大冷峻的门卫把门打开一条缝，俯视着一米六五的埃尔利希，冷冷地问：“您要干吗？会议厅已经满员，不能进来了。”然后打算关门。埃尔利希赶紧手扳着门缝，大声喊：“我必须进去，必须，必须，必须进去！”
门卫一边用力关门，一边压低声音训斥：“绝对不行。满员了！”
会场内，几位教授在大门附近的走廊里来回踱步，表情焦灼，他们在等埃尔利希。这次会议，几乎可以说是洒尔佛散的专题会议，他不来，这会就没法开始。
一位教授听到喧闹，过来问是怎么回事。门卫一走神，埃尔利希趁机把门缝扒开一点，用力往里挤，成功地把半张脸塞了进去。门卫大怒，跟那位教授抱怨说：“这个死脑筋的小矮子非要进来不可。”
教授看到门缝里那半张脸，吃了一惊，说：“这可不是什么小矮子。这是埃尔利希教授！”
门卫瞬间涨红了脸，恨不得找地缝钻进去。
他一进场，全场热烈鼓掌欢迎。埃尔利希的总结很令人振奋，他提醒大家，目前医学界检验一种新药，通常只试用几百例就推向市场，而洒尔佛散各地有三万多病人用过，自己有完整资料的有大约一万，疗效是肯定的，而且至今没看到真正的毒副作用，但大家还是不能放松警惕，仍然需要严密观察，极度小心，每个治疗案例都应该完整记录资料，这有助于发现洒尔佛散的毒副作用，也有助于今后研发新药。“我们打下了坚实的地基，现在要在上面修建壮丽的大厦。”
埃尔利全家福
1910年晚秋，一段时间没收到不良反应的报告，极度讨厌休假的埃尔利希终于被妻子说服，到巴登休息几个星期。
刚住下没几天，他收到维也纳芬格教授的一封电报，说有一个病人用洒尔佛散之后失聪。
埃尔利希对自己严谨的实验很有信心，对秦佐八郎执行测试的认真也有信心，所以每次听说有实验室没见过的不良反应，他第一反应总是：“肯定是用法不对！”他认定芬格教授没有严格按要求用药，于是发电报，要求对方以电报方式尽快回复，详细说明用药剂量和具体操作方法。
但他也是个学者，对病人极度负责的学者，所以没有因为自信就不考虑其他因素。下一封电报就发给了助手波特海姆，让他查明芬格教授得到的药物批次，然后根据发货记录追踪，看还有哪些医生在用这个批次的洒尔佛散。如果真的是这批药有问题，其他医生也可能会遇到类似情况，要立即给所有这些医生发信询问。接下来，他通知助手立即到柏林病理研究院去，请颅脑专家研究内耳和相关的大脑区域，看看洒尔佛散是不是会对这些区域造成损害。
电报发完，他立即返回法兰克福处理。海德薇早就习惯了，没有抱怨，收拾好行李就跟他回家。
不久，芬格教授的电报收到，原因也就查明了：给药量不足。按照要求，一个成年人，洒尔佛散的用量应该是零点六到零点九克，芬格教授因为对砷制剂不大信任，只用了零点一克，远远低于标准用量，结果没能控制病程，病人的感染继续扩散。就是说，导致耳聋的不是洒尔佛散，而是加剧的梅毒。埃尔利希让芬格教授按标准增加用量，病人听力很快恢复。
让埃尔利希伤心的是，并不是所有不良反应都是因为用药方法不对。临床使用铺开之后，过了一段时间，大家逐渐发现，洒尔佛散并不是真的零体毒，有一些不良反应确实是药物本身导致的，轻的有打嗝、呕吐、肌肉紧张，个别病人还可能出现皮炎、神经炎、肝损害等等。
跟过去比，这已经是长足进步。传统医学时代，大多数医生习惯于把一堆药砸下去，就有点像抓一把碎石撒向对手，期待有一两粒石子能碰巧砸中要害。埃尔利希追求的魔弹不是碎石，而是狙击手的子弹，既能精准打击敌人，又不伤及无辜。洒尔佛散还没能完全做到这一点，大致相当于早期的来福枪：大多数时候能准确打中敌人，但如果附近有战友，也可能误伤。虽然如此，但跟扔碎石杀敌的年代比，洒尔佛散进步何止百倍。
但埃尔利希不觉得因此就可以原谅自己，他要继续探索。
他还是想找到一种高虫毒、零体毒的魔弹，这样就有可能用足够高的剂量，一次给药，彻底治愈。
他给助手们发出新的卡片，继续引入各种新的基团，改变底物属性，寻找新的衍生物。
书中记载的当时静脉注射的方法
1911年，他给洒尔佛散加入亚硫酸醛钠，得到914号制剂。这种制剂的砷占比更低，只有百分之十九，疗效大致跟洒尔佛散相当，但不良反应更少，而且溶解性更好，这有利于埃尔利希最中意的一种给药方式：静脉注射。
早先用洒尔佛散治疗时，不少医生反映，肌肉注射很容易出现硬结，埃尔利希经过试验，确定从静脉用药，副作用比肌肉注射小，治疗效果还会更好，于是建议从静脉给药。但那时候静脉注射还是新技术，人们对它的安全性尚无把握，不到最后关头，没人愿意考虑静脉给药。埃尔利希不停宣传，用实验数据证明静脉注射的优势，经过半年努力，同意使用静脉注射方式的医生才逐渐增加。
静脉注射能解决硬结问题，但注射的时候，病人多少感觉有些血管刺激。914号制剂溶解度提高，静脉注射时，病人感觉刺激更小，于是愿意接受静脉注射的病人也就多了起来。
新洒尔佛散
疗效和安全性都确定之后，埃尔利希同意霍克斯特公司量产。他们给914起的商品名是新洒尔佛散。
新洒尔佛散推出之后，波特海姆制备的衍生物基本都已探索完毕。但新洒尔佛散也并不是完全没有副作用，埃尔利希再固执，也不得不承认，高虫毒、零体毒，一剂治愈梅毒的终极魔弹，看来是个不切实际的梦想。他必须面对这个事实：一种物质，若是能治病，就必定能影响机体运作，那也就意味着它必定会有一定程度的不良反应。
最后他只好这么安慰自己：外科治疗用钢刀，药物治疗用化学刀。两者都能治病，也都必须承受某种程度的机体伤害，关键是权衡得失。
不过，埃尔利希还是低估了人类的聪明才智，沿着埃尔利希开辟的现代药物的研发之路，一款有着超高虫毒，但只要不过敏，体毒几乎为零，在二战期间比金子还珍贵，拯救千万人生命的神药终于被开发出来，它就是人尽皆知的青霉素。
青霉素一出现，洒尔佛散就退出了历史舞台。但退出的是洒尔佛散，不是产生洒尔佛散的研究方法。埃尔利希的研究方法，依然是现代药物研发的核心技术。