晚期肾癌治疗的三大研究进展
2021年泌尿生殖系统癌症研讨会，发布了关于晚期肾癌治疗的三大进展。
乐伐替尼+帕博利珠单抗冲击晚期肾癌的一线治疗
CLEAR 3期试验的结果表明，晚期肾细胞癌（RCC）患者一线治疗，与舒尼替尼单药疗法相比，在帕博利珠单抗或依维莫司中加入乐伐替尼可以提高生存率和缓解率。该试验的结果同时发表在“新英格兰医学杂志”上。
单药乐伐替尼和帕博利珠单抗已被证明可有效治疗RCC。乐伐替尼+依维莫司的组合，作为二线治疗也被证明比单药依维莫司有更长的PFS。而且，正如纪念斯隆凯特琳癌症中心的Robert J. Motzer博士所指出的那样，乐伐替尼+帕博利珠单抗的1b / 2期研究结果表明，在先前接受过治疗的RCC患者中具有抗肿瘤活性。
因此研究人员旨在评估乐伐替尼+帕博利珠单抗以及乐伐替尼+依维莫司与单用舒尼替尼在晚期RCC一线治疗中的安全性和有效性。如果患者未接受过治疗，有可测量的疾病且患有晚期透明细胞RCC，则有资格参加试验。然后将患者按低、中、高风险进行分层。
该试验包括1069名患者，然后以1：1：1的方式随机接受乐伐替尼 20 mg口服QD，加帕博利珠单抗 200 mg IV Q3W（n = 355），乐伐替尼 18 mg口服QD，加依维莫司5 mg口服QD（n = 357），或舒尼替尼50 mg口服QD，吃4周、停2周（n = 357）。PFS是主要终点，次要终点包括OS，ORR，安全性和健康相关的生活质量（HRQoL）。
乐伐替尼+帕博利珠单抗的中位PFS为23.9个月，乐伐替尼+依维莫司的中位PFS为14.7个月），而单药舒尼替尼为9.2个月。PFS获益扩展到所有患者亚组。
三个治疗组均未达到中位OS。但是数据表明，与舒尼替尼组相比，乐伐替尼+帕博利珠单抗的OS更长。Motzer指出，与单独使用舒尼替尼相比，在乐伐替尼+依维莫司治疗组中没有观察到OS获益。乐伐替尼+帕博利珠单抗的ORR为71%，乐伐替尼+依维莫司的ORR为53.5%，舒尼替尼单药为36.1％。值得注意的是，乐伐替尼+帕博利珠单抗组的“高完全缓解率”为16.1％。乐伐替尼+帕博利珠单抗组患者的中位DOR更长，为25.8个月，而乐伐替尼加依维莫司组的患者为16.6个月，单药舒尼替尼为14.6个月。
Motzer指出，两种组合的安全性与每种药物的已知安全性均一致，并且可以根据需要进行剂量调整。这些结果支持乐伐替尼+帕博利珠单抗作为晚期RCC患者的潜在一线治疗。
卡博替尼+MK-6482有望加入后线疗法
2期试验（NCT03634540）的初步结果显示，卡博替尼中加入口服的缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂Belzutifan（MK-6482）可以控制大多数先前曾治疗过的晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的疾病。
丹娜法伯癌症研究院Toni K. Choueiri介绍了正在进行的研究中接受治疗的52名患者的早期研究结果。针对透明细胞RCC的潜在病理学，用belzutifan针对转录因子HIF-2α、以及用VEGF受体抑制剂-例如卡博替尼靶向下游以及其他激酶，是转移性透明细胞RCC患者的有效治疗方法。
研究人员分析了41例患者的疗效。确认的客观缓解率（ORR）为22％；所有反应均为部分反应。还观察到另外5例（12％）未经证实的部分反应。28名（68％）患者病情稳定。截止到2020年10月15日，尚未达到响应的中位时间，并且所有确认的响应仍在进行。从注册到数据截止的中位时间为8.9个月。符合条件的患者每天口服一次120毫克belzutifan加60毫克卡博替尼，持续21天。该功效分析包括接受至少1剂治疗并有机会接受至少6个月随访的患者。
6个月时无进展生存率（PFS）为78%，12个月时的PFS为65％。95％的患者在6个月时还活着。
晚期乳头状肾癌：卡博替尼有望成为一线治疗
乳头状RCC是一种罕见的恶性肿瘤，占所有RCC的15％。靶向VEGF的疗法（如舒尼替尼）已成为这些患者的标准治疗方法。但是，在回顾性和前瞻性系列中，这个疗法的反应率从0％到24％不等，PFS从1.6个月到8.0个月不等。
“迄今为止，尚无专门针对乳头状RCC 患者的随机数据，显示一种系统治疗优于另一种系统治疗的优势，” 希望之城肿瘤专家Pal博士指出。
多项研究表明，MET原癌基因可能是乳头状RCC的潜在驱动因素。尽管与II型疾病相比，I型疾病更为常见，但MET突变和拷贝数改变在两种亚型中均占一定比例。在SWOG 1500试验中，研究者试图确定相对于舒尼替尼，转移性乳头状RCC患者是否使用不同的MET抑制剂可以改善临床疗效。SWOG 1500是第1个专门招募转移性乳头状RCC的随机试验。为了符合入组条件，患者必须在组织学上确诊为乳头状RCC和可测量的疾病，患者以前未接受舒尼替尼治疗。
将患者按1：1的比例随机分配至舒尼替尼，卡博替尼。该研究的主要终点是PFS，而关键的次要终点包括总生存期（OS），缓解率，不良反应（AE）。MET突变状态和MET表达的探索性评估正在进行中。共有152名患者参加了SWOG 1500试验。患者的中位年龄为66岁（范围29-89），很少有患者接受过先前的全身治疗（7％），大多数患者具有中等风险（61％）。
根据随机分组的2期SWOG 1500研究，在转移性乳头状肾细胞癌患者中，卡博替尼与舒尼替尼（Sutent）相比，无进展生存期（PFS）有统计学意义和临床意义的延长。
与舒尼替尼相比，卡博替尼将疾病进展或死亡的风险降低了40％，达到了试验的主要终点。卡博替尼的中位PFS为9.0个月，舒尼替尼的为5.6个月。在该人群中，相对于舒尼替尼，卡博替尼的应答率显著更高，分别为23％和4.0％。仅在接受卡博替尼治疗的患者中观察到完全缓解。
值得注意的是，相对于舒尼替尼组，卡博替尼组的OS有轻微改善的趋势，分别为20.0个月和16.4个月。卡博替尼在各治疗组中具有均一的作用，因此卡博替尼应被视为转移性乳头状RCC患者全身治疗的新标准。
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