成人斯蒂尔病的诊断与治疗

一个阳光明媚的早晨，开始了一天的门诊，突然来了一位60多岁的阿姨，颜面部有少量皮疹，有关节痛。她已经间断发热2个多月了，吃了很多药，也打了抗生素，都不管用。她弱弱地问了我一句：“医生，我这是怎么了？”带着这个问题，我们寻找蛛丝马迹，顺藤摸瓜，拨云见雾，最后阿姨被诊断为成人斯蒂尔病。那么什么是成人斯蒂尔病呢？1. 概述成人斯蒂尔病是一种病因未明的、以长期间断发热、一过性皮疹、关节痛、咽痛为主要临床表现，伴有周围血白细胞总数增高和肝功能受损、淋巴结肿大、胸膜炎等多系统受累的临床综合征。1943年首先被报道，1946年相继被描述，国内1964年命名为“变应性亚败血症”，随着报道病例的不断增多，上述名字相继被国际及国内所废用，现统称为成人斯蒂尔病（adult onset Still's Disease，AOSD）。2. 临床表现1. 发热：是本病最常见、最早出现的症状，体温常达39℃以上。2. 皮疹：是本病另一主要表现，可见于85%以上的患者，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，皮疹主要分布于躯干、四肢，也可见于面部，常与发热伴行，表现为发热时出现，热退后消失。3. 关节及肌肉症状：几乎100%患者有关节疼痛，膝关节、腕关节最常累及；约有80%以上的患者有肌肉酸痛。4. 咽痛：多数患者在疾病早期有咽痛，发热时咽痛出现或加重，热退后缓解，咽拭子培养阴性，抗生素治疗无效。5. 其他表现：淋巴结肿大、肝脾大、腹痛、心包积液等。3. 实验室检查1. 血常规：在疾病活动期，80%以上患者血白细胞计数≥15x109/L。2. 红细胞沉降率：几乎100%的患者红细胞沉降率增快。3. 肝功：部分患者肝酶轻度升高。4. 血液细菌培养：阴性。5. 类风湿因子和抗核抗体：阴性，仅少数患者可呈低滴度阳性。6. 铁蛋白：本病铁蛋白增高，且与病情活动正相关。4. 诊断本病无特异性诊断方法，是建立在排除性诊断的基础上，至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的是美国Cush标准和日本标准（即Yamaguchi标准）。表1. 美国Cush标准必备条件另需具备下列任何2项①发热≥39℃①血白细胞≥15x109/L②关节痛或关节炎②皮疹③RF<1:80③胸膜炎或心包炎④抗核抗体<1:100④肝大或脾大或淋巴结肿大临床实践发现，按照Cush标准，有部分恶性肿瘤或其他弥漫性结缔组织病可被误诊为本病，因此，在确立诊断前，需排除其他有类似临床表现的疾病。表2. 日本标准（Yamaguchi标准）主要条件：次要条件：①发热≥39℃并持续1周以上①咽痛②关节痛持续2周以上②淋巴结和（或）脾肿大③典型皮疹③肝功能异常④血白细胞≥10x109/L④RF和抗核抗体阴性排除：1.感染性疾病（尤其是败血症和传染性单核细胞增多症）2.恶性肿瘤（尤其是恶性淋巴瘤、败血症）3.其他风湿病（尤其是多发性动脉瘤等）诊断：符合5项或更多条件（至少含2项主要条件），可做出诊断。5. 鉴别诊断1. 恶性肿瘤：65%的成人斯蒂尔病患者可出现淋巴结病，对于反复发作、治疗效果不明显者，一定要多次行骨髓穿刺及淋巴结活检，以减少误诊、漏诊。尤其注意淋巴瘤。2. 感染性疾病：要特别注意败血症、组织器官的脓肿和某些病毒感染。3. 其他结缔组织病：（1）类风湿性关节炎：以侵犯四肢小关节为主，多呈对称性、持续性，以关节肿痛、晨僵与遗留畸形为特点；少有高热等全身症状；RF、抗CCP抗体阳性；ESR、CRP常升高；关节摄片可见侵袭性改变及骨质疏松。（2）系统性红斑狼疮：具备长期发热、皮疹及关节症状等特点，发热以低、中度热常见；皮疹以鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑最典型；常出现对称性多关节肿痛；多数患者可有肾脏受累；活动性系统性红斑狼疮患者血红蛋白、白细胞总数减少和（或）血小板减少常见；ANA高滴度阳性，抗dsDNA抗体、抗Sm抗体多阳性；多伴明显的内脏损害。（3）风湿热：常有前驱感染病史；有不规则发热，轻、中度发热较常见；有关节炎症状，以大关节受累为主，发作后无变形遗留；皮疹主要为环状红斑或皮下结节；心脏炎和舞蹈症为其主要特点，常伴心内膜炎并遗留心瓣膜病变；实验室检查抗“O”大多阳性。（4）原发性干燥综合征：口干、眼干明显，有猖獗性龋齿，约50%的患者有间歇性腮腺肿痛；发热尤其是高热不多见，也可有高热，体温甚至可达39℃以上；约1/4患者可出现皮疹；关节痛常见，70%~80%的患者有关节痛，3%~14%的患者有肌炎表现；肾小管酸中毒为其常见且主要的肾损害。实验室检查示，45.7%的患者ANA滴度升高，抗SSA、抗SSB抗体阳性率分别是70%和40%，43%的患者RF呈阳性，约20%的患者抗心磷脂抗体阳性；高球蛋白血症明显，以IgG升高为主；泪液分泌功能测定≤5mm/5min；唇腺活检可鉴别。（5）多发性肌炎和皮肌炎：主要临床表现为对称性四肢近端肌无力，有些患者伴有自发性肌痛与肌肉压痛，骨盆带肌受累时出现髋周及大腿无力，难以蹲下或起立，肩胛带肌群受累时双臂难以上举；可有皮肤受累，皮疹可出现在肌炎之前、同时或之后，皮疹与肌肉受累程度常不平行。辅助检查示肌酸激酶升高，大部分患者ANA阳性，部分患者RF阳性；肌电图提示肌源性损害；肌活检异常。（6）大动脉炎：指累及主动脉及其主要分支的慢性非特异性炎症引起的不同部位动脉狭窄或闭塞，少数也可引起动脉扩张或动脉瘤，出现相应部位缺血表现。多数患者在30岁以内发病，多见于年轻女性，起病时可有全身不适、发热、食欲不振、体重下降等全身症状和血管狭窄或闭塞后导致的组织或器官缺血症状。6. 治疗本病尚无根治的办法，但如能及早诊断、合理治疗，可以控制发作，防治复发。1. 非甾体抗炎药：急性发热炎症期的治疗可首先单独使用。约有1/4左右的成人斯蒂尔病患者经合理使用非甾体抗炎药（NSAIDs）后可以控制症状，达到病情缓解，通常这类患者预后良好。一般NSAIDs需用较大剂量，病情缓解后需继续使用1~3月，再逐渐减量。2. 糖皮质激素：（1）是本症最有效的药物。对单用NSAIDs无效，症状控制不好，常用泼尼松0.5~1.0mg/kg/d，应待症状控制、病情稳定1~3个月后才开始递减剂量，以最小有效维持量使用3~6个月。（2）有系统损害、病情较重者应使用中到大量糖皮质激素。（3）部分患者对常规剂量反应不佳、病情严重者如顽固发热重要脏器损害、严重血管炎、ESR极快、常规DMARDs联合治疗半年以上效果差，可给予大剂量激素（泼尼松≥1mg/kg/d），也可给予甲泼尼龙冲击治疗（通常剂量每次500~1000mg，缓慢静滴，连续用药3天，必要时1~3周后重复给予），间隔期及冲击治疗后，采用常规剂量泼尼松或甲泼尼龙口服，待病情稳定，实验室指标改善后逐步减量，维持治疗，直至停药。3. 免疫抑制剂：激素仍不能控制发热或激素减量即复发者，或关节炎表现明显者，应尽早加用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、来氟米特、环孢素、羟氯喹、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、环磷酰胺等。4. 生物制剂：是难治、复发、重症和高度活动的成人斯蒂尔病治疗的新途径。肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂、白介素（IL）-1拮抗剂以及IL-6抑制剂等已在国外开始用于治疗成人斯蒂尔病。5. 免疫治疗：血浆净化、免疫吸附、大剂量丙种球蛋白等。6. 中医中药等治疗。7. 病情缓解临床症状和体征消失，血常规正常，ESR正常，血清铁蛋白降至正常水平，则提示病情缓解。病情缓解后首先递减激素剂量，后逐渐减停免疫抑制剂，到单独给予甲氨蝶呤维持，过渡到仅予NSAIDs，然后停药观察。看了上述对成人斯蒂尔病的描述，似乎感觉很复杂呢，这就是免疫病的特点，也正因为它的复杂，才为治疗提供了更多的选择和思路。所以，如有您或者您身边有这样表现的人，一定记得来风湿免疫科排除免疫相关性疾病。这位阿姨经小剂量糖皮质激素联合甲氨喋呤后，再未出现上述症状，她又可以继续照顾她的孙儿了，不过一定要记得，按时复诊！作者：省人民李晓燕主任   来源：风湿免疫圈