【综述】应用贝伐珠单抗治疗动静脉畸形的放射性坏死

《Case Reports in Neurology》杂志2021年5月 27日刊载[13(2):297-304.]美国, Oregon Health & Science University的Forrest Kwong, Daphne B Scarpelli, Ramon F Barajas,等撰写的《应用贝伐珠单抗治疗动静脉畸形的放射性坏死:病例报告和当前文献综述。Resolution of Radiation-Induced Necrosis in Arteriovenous Malformation with Bevacizumab: A Case Report and Review of Current Literature 》（doi: 10.1159/000513560. ）。

立体定向放射外科(SRS)是一种已得到证实的不可手术的动静脉畸形(AVMs)的治疗方法。然而，放射性坏死(RIN)发生率高达10%。一例6岁女性患者，表现为严重头痛、呕吐和晕厥，检查显示Spetzler-Martin  4级的AVM，伴脑室内出血和脑积水。患者接受右额脑室引流术，随后行基于直线加速器的SRS 16.9 Gy的治疗。19岁时，她出现进行性神经系统症状。诊断性磁共振成像(MRI)显示复发的顶叶AVM病灶。我们将基于直线加速器的的SRS照射18.5 Gy到AVM病灶。在9个月内，她出现阵发性头痛、左侧肢体无力和痉挛；症状最初用地塞米松治疗。随访MRI显示明显水肿，未检测到血流，符合放射性坏死（RIN）和AVM闭塞。第二疗程类固醇不能有效控制症状。MRI显示持续性放射性坏死（RIN），她有类固醇毒副反应的征象（stigmata of steroid toxicity）(向心性肥胖[centripetal obesity]、抑郁和睡眠障碍)。两次注射贝伐珠单抗(5mg /kg)，同时给予逐渐减少剂量的地塞米松。患者注意到她的头痛几乎立即改善，在第二次注射贝伐珠单抗2个月后，她报告她的症状几乎完全解决，并显示出下床活动改善。在SRS治疗AVM后，发生RIN仍然值得关注。虽然类固醇有助于对RIN的初始管理，对于持续和复发的症状，输注贝伐珠单抗作为一个可行的治疗过程，有减少长期类固醇治疗产生不良反应的可能性的额外获益。

立体定向放射外科(SRS)是一种已被证实的不可手术的高危动静脉畸形(AVM)的治疗方法。然而，SRS治疗与晚期毒副作用相关，如放射性坏死(RIN)， 2-14%的患者表现出症状，46%的患者在神经放射影像上有表现。类固醇治疗是管理RIN的主要手段，而目前正在研究血管生成抑制剂贝伐珠单抗的有效性。本病例报告强调了SRS治疗AVM后发生的RIN和使用贝伐单抗解决症状。

病例报告

患者，6岁，有头痛病史，急性表现为严重头痛、呕吐和晕厥。计算机断层扫描(CT)显示脑室内出血伴脑积水。磁共振成像(MRI)显示一个巨大的右顶叶AVM。脑血管造影证实为顶叶矢状窦旁血管瘤型(parietal parasagittal angiomatous-type)AVM，由于其畸形血管巢大小(> 5cm)，重要功能区(感觉运动)皮层受累，深静脉引流(引流至上矢状窦)，符合Spetzler- Martin分级4级AVM的标准。

根据Spetzler-Martin分级，该AVM被认为是不适合接受栓塞和手术；右额脑室引流术，带来脑积水的解决。未行脑室切开术（The ventriculostomy was removed），患者出院时无残留功能障碍。由于无医疗保险，大约一年后，她获得了16.9 Gy的基于直线加速器的SRS治疗。SRS治疗后3个月，患者出现左侧乏力和阵发性部分运动性癫痫（episodic partial motor seizures），开始使用地塞米松1 mg/天和Keppra治疗。MRI显示右侧大脑半球水肿，导致延长地塞米松治疗时间，左侧运动功能在物理治疗后缓慢稳定。SRS治疗后5年，患者枕叶区域头痛加重2个月，每天2 - 3次，左侧乏力伴左上肢挛缩。MRI显示以前SRS治疗部位的血管强化（MRI indicated enhancing vessels），右侧额叶后内侧和顶叶前内侧出现稳定的脑软化和胶质增生（stable encephalomalacia and gliosis of the right posterior medial frontal and anterior medial parietal lobes.）。她接受康复理疗（renewed physical and occupational therapy）。19岁时，她的神经血管造影显示1.6 cm的顶叶动静脉畸形，有2条残余的胼胝体周和半球间引流静脉，符合Spetzler-Martin 3级病变（with 2 residual pericallosal and interhemispheric draining veins consistent with a Spetzler-Martin grade 3 lesion），使用基于直线加速器的SRS治疗。勾画畸形血管巢，一次分割，处方以18.5 Gy，至少覆盖95%的靶体积(如图1a所示)。如图1b所示，满足所有剂量约束。

在第二次SRS治疗后的9个月里，她出现阵发性头痛、左侧强直痉挛和无力（developed episodic headaches, and leftsided spasticity and weakness）症状通过间断性地塞米松治疗得到控制。 起初，地塞米松控制了症状，但在逐渐停止使用地塞米松后，她的痉挛、头痛和其他一般症状每次都会复发，潜伏期不同。她遭受了与她的症状相关的抑郁和焦虑发作，影响了她的生活质量，并导致了她的学业延误。

SRS 治疗后9个月，MRI显示水肿伴RIN和AVM闭塞(如图2所示)。推荐使用类固醇，但考虑到她的肿胀可能达到顶峰，临床团队将重点放在症状管理上，因为她有类固醇毒副作用的征象(面部/颈部多血症[facial/neck plethora]，向心性体重增加，疲劳，和睡眠中断)。然而，在SRS治疗后12个月，她没有表现出改善，MRI显示持续RIN。考虑到她的地塞米松减量史、类固醇毒性以及对其生活质量的负面影响，患者接受了贝伐珠单抗治疗。SRS治疗后14个月开始两次输注贝伐珠单抗(5 mg/kg)，间隔2周。自她之前因相关症状就诊后，每隔一天进行一次贝伐珠单抗与2mg地塞米松联合用药。她的症状在最初24小时内得到了改善。在最后一次输注贝伐珠单抗5周后，增强和相关的T2 FLAIR周围高信号范围轻度减少，没有急性出血或颅内肿块的证据。患者在情绪、睡眠、光敏感和从坐位站起而不存在直立性低血压的能力方面有主观改善。在最后一次输注贝伐珠单抗后2个月，她的头痛和虚弱几乎消失，患者报告行走和跑步。我们的病人持续注意到的一个不良症状是发作性高肌张力（episodes of hypertonicity），用丹曲林（dantrolene.）治疗。然而，在这种极端情况下，这比她多年的肌肉无力要好，她继续对目前的结果感到高兴。她已经回到学校，自从注射后没有出现过严重的抑郁症。

图1。基于直线加速器的SRS治疗采用高分辨率MLC系统(HD-MLC;等中心2.5 mm；美国加州瓦里安医疗系统公司生产)。使用机载容积成像仪(OBI, Varian Medical System, Palo Alto, CA, USA)和ExacTrac x射线6自由度系统(ExacTrac, BrainLab, Munich, Germany)对患者进行定位、位置验证和射线束内运动评估。定制的热塑面罩(Orfit, OrfitIndustries, Wijnegem, Belgium)用于固定颅骨。MRI数据和参考定位CT分别导入Eclipse v.15.1 (Varian Medical Systems, Inc.， Palo Alto, CA, USA)，使用Acuros进行靶区描绘和剂量计算。使用4个容积调强拉弧对至少95%的不规则AVM畸形血管巢照射18.5 Gy的处方剂量。a分别为轴位/矢状位/冠状位，图例上显示AVM畸形血管巢的等中心和对应的等剂量线（IDL）。b关键剂量数据和计划约束。AVM,动静脉畸形;SRS,立体定向放射外科治疗;MRI:磁共振成像;CT断层;IDL,等剂量线。

图2。AVM辐射坏死。治疗前MRA(左上列)显示血管畸形血管巢(红色箭头)，血流相关强化，周围为T2高信号(左下角)，符合血管源性水肿。放疗后6个月的随访MRA显示血管畸形血管巢消退(左上中列)，涉及辐射野的对比增强(左中列)。在12个月的随访影像中，T2加权成像(右下列，箭头)显示增强病灶(右中列，箭头)扩大并出现中心性坏死，同时血管源性水肿明显加重。星号)，无血管畸形血管巢复发证据，感觉与治疗引起的放射性坏死相符。贝伐珠单抗治疗后的连续随访MRI显示中心坏死和血管源性水肿减少。AVM,动静脉畸形;MRA磁共振血管造影。

讨论

有充分的证据表明，高剂量辐射可增加AVM闭塞率，但必须谨慎选择，以最大限度地减少出血和放射副反应(如RIN)的风险。在一项对1400例行伽玛刀手术的AVM患者的单中心研究中，Yen等计算出AVM得到诊断后的年出血率为6.6%。放射外科治疗后，这一比率下降到2.5%，血管造影确诊闭塞的为0%。Potts等人的报告称，与接受<18Gy治疗的儿童队列（闭塞率16%）相比，接受≧18Gy治疗的儿童队列3年血管造影的闭塞率(52%，p = 0.015)明显较高，SRS治疗后出血发生率(3%，p = 0.0003)较低。同样，Miyaaki等人观察到，在接受18 Gy和≦14 Gy治疗的患者中，闭塞率分别为60%和9%。SRS治疗后出血风险的增加也与最小剂量(p = 0.05)和治疗体积(p = 0.001)的减少相关。然而，22%的(>14 cm³)AVM接受≧16Gy照射的患者需要切除RI。其他研究已经确定，治疗剂量-体积可显著增加SRS治疗后并发症的风险。Pollock等人强调特别是对较大AVM (>14 cm³)的患者，体积分期SRS治疗的潜在获益。体积分期SRS治疗允许在几个疗程内对整个AVM病变进行高剂量的辐射照射，同时尽量减少邻近解剖结构的辐射暴露。在我们的医院，我们将在每次治疗期间的AVM体积分到≦10 cm³，以增加总体闭塞率并降低治疗后毒副作用的风险。这种方法与使用≧17Gy治疗AVM的28 -68%的完全或接近完全闭塞率相关，并将永久性放射副反应的风险降低到6.6%。

RIN影响10%接受SRS治疗的AVM患者。RIN的症状取决于动静脉畸形的解剖位置，可能包括头痛、瘫痪和共济失调。虽然类固醇治疗是一线治疗方法，但类固醇难治性RIN仍然是一个挑战，需要进一步研究。Levin等人的一项随机双盲临床试验旨在测试贝伐珠单抗在因头颈癌、脑膜瘤或中低级别胶质瘤而接受SRS治疗的RIN患者中的疗效。该研究显示治疗组内所有患者的坏死都有减少，而对照组则没有减少。此外，所有接受贝伐珠单抗治疗的患者的神经症状都得到了改善，这与对照组的结果相反。虽然之前的临床试验没有检测SRS治疗AVM的后的RIN，但结果表明贝伐珠单抗可能是类固醇耐药心RIN患者的可行治疗方法。该研究的不足之处在于，在比较贝伐珠单抗和对照组与认知改善测试时，结果混杂。此外，在使用贝伐珠单抗治疗的11例患者中，3例出现了严重的不良反应(肺炎、上矢状窦血栓形成以及伴相关肺栓塞[PE]的深静脉血栓[DVT])。使用贝伐珠单抗治疗的患者应监测潜在的毒性，包括但不限于高血压、蛋白尿、胃肠穿孔和出血。高血压和蛋白尿通常可以用常规方法治疗。即使是轻微的胃肠症状也应怀疑有穿孔。贝伐珠单抗是出血的危险因素，对于有脑AVM病史的患者尤其令人担忧，然而，在肿瘤学背景下，研究表明并不增加中枢神经系统（CNS）特异性出血的风险。

此前的抗血管内皮生长因子药物贝伐珠单抗的病例已经显示可不同程度地降低RIN(如表1所示)。Williams等人是首个报道使用贝伐单抗治疗激素难治性RIN患者，该患者接受了SRS治疗AVM。Williams等人报道了症状的改善，包括头痛减轻、力量增加和T2 FLAIR减低。Preuss等人提供了在儿童患者中使用贝伐珠单抗的病例，结果好坏参半。两例患者T2 FLAIR均明显下降，但仅初步症状改善，证明长期疗效不佳。Dashti等人在高渗血脑屏障破坏（hyperosmotic blood-brain-barrier disruption）后给予贝伐珠单抗，以最小化给予贝伐单抗的剂量。

表1。目前有关贝伐单抗治疗RIN的文献。

Dashti等人的结果显示，这两例患者严重头痛减轻或消退，T2 FLAIR下降超过70%。Turner等人的报道SRS治疗AVM 后类固醇难治性RIN的完全恢复，包括使用贝伐珠单抗完全解决严重头痛和偏瘫。Uysal等人报道了一例AVM术后出现类固醇抵抗性RIN的患者，其头痛、偏瘫和步行症状得到改善，CT上的病灶周围水肿明显缓解。

结论

畸形以前破裂过的AVMs是非常危险的，每年出血的风险高达4.8%。对于不能手术的病灶，SRS是一种主要的治疗方法，根据病灶大小和Spetzler- Martin分级在疗效和技术上有所不同。即使是SRS治疗小的AVM畸形血管巢也会引起RIN。在先前受到照射的区域，这种风险甚至更高。用类固醇治疗症状是非常有效的，是早期治疗的主要方法。对于持续时间超过28天的类固醇治疗，肾上腺功能不全、肌肉痛（myalgias）、热失调（thermal dysregulation）和脑血管意外的风险显著增加。此外，放射性坏死控制不良可导致永久性神经功能障碍。类固醇使用一个月后，如果没有禁忌症，应考虑输注贝伐单抗来管理RIN。