哺乳期可以处方甲巯咪唑吗？新版《甲亢基层用药指南》解答基层医生“甲亢用药”困惑
引 言
甲亢的药物治疗原则？
妊娠期ATD药物如何选择？
哺乳期可以处方甲巯咪唑吗？
为规范基层医生有关甲状腺功能亢进症的合理用药，中华医学会、中华医学会临床药学分会、中华医学会杂志社等共同制订了本部《甲状腺功能亢进症基层合理用药指南》。
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一、甲亢的药物治疗原则
甲亢治疗目的在于控制甲亢症状，使血清中甲状腺激素水平降到正常，促进免疫监护的正常化。抗甲状腺药物（ATD）以硫脲类药物为主，β受体阻滞剂辅助对症治疗，起到迅速控制症状的作用。
1.1
ATD——首选甲巯咪唑
ATD主要为咪唑类[代表药物甲巯咪唑（MMI）]和硫氧嘧啶类[代表药物丙硫氧嘧啶（PTU）]，ATD适用于各种类型的甲亢，尤其适用于：
病情较轻，甲状腺轻至中度肿大的患者；
青少年及儿童、老年患者；
甲状腺手术后复发，又不适用于131I治疗者；
手术前准备；
作为131I治疗的辅助治疗。
每一个选择ATD治疗的Graves病患者均应该将甲巯咪唑（MMI)作为首选1：除了在特殊情况下选择丙基硫氧嘧啶(ptu)，PTU通过抑制5'脱碘酶活性而减少外周组织T4转化为T3，但肝毒性大于MMI，故除严重病例、甲状腺危象、妊娠早期或对MMI过敏者选用PTU治疗外，其他情况MMI应列为首选药物。
1.2
β受体阻滞剂
β受体阻滞剂通过阻断靶器官的交感神经肾上腺能受体的活性，达到抑制儿茶酚胺升高的作用，可改善烦躁、怕热、多汗、心动过速、肌肉震颤等症状。另外，还能抑制外周组织T4转换为T3，阻断甲状腺激素对心肌的直接作用。
适用于老年患者或静息心率＞90次/min或合并心血管疾病患者。
甲亢的常见治疗药物见表1。
表1 甲状腺功能亢进症的药物治疗
二、甲亢治疗药物——
甲巯咪唑（MMI）
2.1
适用于哪些人群？
🔸MMI尤其适用于年轻患者及伴或不伴轻度甲状腺增大（甲状腺肿）的患者；
🔸用于各种类型甲亢的手术前准备；
🔸用于甲亢患者采用放射性碘治疗前的准备用药，以预防治疗后出现甲状腺毒性危象；
🔸用于甲亢放射性碘治疗后间歇期的治疗；
🔸用于甲状腺手术后复发，又不适于用放射性131I治疗者；
🔸用于治疗妊娠期妇女Graves病引起的甲状腺毒症；
🔸用于治疗药物引起的甲状腺毒症。
2.2
甲巯咪唑用法、用量
本品应口服，餐后顿服。
（1）成人
甲亢：口服给药，初始剂量为20～40 mg/d，分1～2次服用。若病情在2～6周得到改善，可逐步减量至维持剂量。之后1～2年内的剂量为2.5～10 mg/d。若病情需要可与甲状腺激素同服。
甲亢术前准备：强烈推荐甲亢术前行ATD治疗，甲状腺功能应控制在正常状态。术前10d加用碘剂以使甲状腺组织固定，手术前1 d停药。
放射性碘治疗前及治疗后的间歇期治疗：口服给药，视患者病情酌情给药。
长期抗甲状腺治疗（病情不能缓解，且不能采用常规治疗措施的情况）：口服给药，给予尽可能低的剂量，通常为2.5～10 mg/d，可合用或不合用少量的甲状腺激素。
（2）儿童
初始剂量根据疾病严重程度决定，0.3～0.5 mg·kg-1·d-1；
维持剂量为0.2～0.3 mg·kg-1·d-1，根据需要加用甲状腺激素治疗。
2.3
哪些患者禁止使用？
MMI禁用于对本药或其他硫脲类衍生物或其辅料过敏者，中到重度中性粒细胞减少者，非甲亢导致的胆汁淤积症患者，曾接受本药或PTU治疗后出现粒细胞缺乏或严重骨髓抑制或急性胰腺炎者。
Q
哺乳期能用甲巯咪唑吗？
关于甲亢患者哺乳期间是否可以服用ATD的问题，一直存在争议。本部指南中有关哺乳期ATD的使用未进行详细描述，遂搜集了国内外相关指南、专家以及药品说明书的描述供大家参考：
1.《2017 ATA妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中，对哺乳期ATD用药剂量作出了具体的指导：MMI最大用量20 mg／d，PTU最大用量450 mg／d：考虑到2个药物均小量出现于乳汁．故应使用尽可能低的剂量。
2.《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）》（2019年8月发布于《中华内分泌代谢杂志》）：研究提示，服用低至中等剂量PTU和MMI对母乳喂养儿是安全的。然而，考虑到研究人群规模相对较小，建议最大剂量为MMI 20mg/d或PTU 300mg/d。正在哺乳的甲亢患者如需使用ATD，应权衡用药利弊；ATD 应当在每次哺乳后服用。
3.甲巯咪唑说明书中关于哺乳期用药的描述：2021年02月09日 ，国家药监局发布关于修订甲巯咪唑制剂说明书的公告2，最新版说明书中哺乳期妇女不再是甲巯咪唑的禁忌人群；最新版说明书中哺乳期妇女不是甲巯咪唑的禁忌人群；原研甲巯咪唑产品的说明书显示：在甲巯咪唑治疗期间，可以进行哺乳；但是甲巯咪唑的每日剂量最高为10mg，而且不能额外给予甲状腺激素。
4.刘超教授演讲（2021年5月，中国医科大学甲状腺论坛）：ATD只有很小的量进入母乳，所以使用小剂量PTU（＜250mg/d）或MMI（＜20mg/d）被认为是安全的。一般建议哺乳后再吃药，吃药4小时以上再进行下一次哺乳，监测孩子的甲状腺功能。
2.4
不良反应及处理
不良反应：用药后可能出现过敏性皮肤反应，表现为瘙痒、皮疹等，多数可自行缓解。
处理：如为轻微、散在的皮疹可考虑联用抗组胺药物治疗，如治疗效果不佳或进一步加重应考虑停药，改为131I或手术治疗。
其他不良反应及处理：可能出现关节痛（可能在治疗数月后出现）、味觉减退、恶心、呕吐、上腹部不适、头晕、头痛等。可引起肝功能异常和白细胞减少等全身不良反应，发生不能耐受不良反应时应停药就医。如基线转氨酶＞3～5倍正常值上限（ULN），避免使用ATD治疗，建议转上级医院，进一步检查肝功能异常的原因，接受相应治疗，并根据病情决定下一步治疗方案。
2.5
药物相互作用
🔸接受稳定剂量的洋地黄苷、茶碱、β肾上腺素受体阻断药治疗的甲亢患者，使用MMI和恢复至甲状腺功能正常状态时，可能升高血清洋地黄的水平，需减少洋地黄苷的剂量；
🔸碘不足时可增加甲状腺对本药的反应性，而碘过量时可降低甲状腺对本药的反应性；
🔸与硫脲类ATD之间存在交叉过敏反应。
三、甲亢治疗药物——
丙硫氧嘧啶（PTU）
3.1
适用于哪些人群？
🔸PTU适用于各种类型的甲亢，尤其适用于以下情况：
🔸病情较轻，甲状腺轻至中度肿大患者；
🔸年龄＜20岁、妊娠甲亢、年老体弱；
🔸合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者，不适宜手术或放射性碘治疗者、手术后复发而不适于放射性碘治疗者；
🔸作为放射性碘治疗时的辅助治疗。
3.2
丙硫氧嘧啶用法、用量
PTU的一日剂量应分次口服，间隔时间尽可能平均。剂量根据病情随时调整。
（1）成人
甲亢：起始剂量一般为300mg/d，视病情轻重150～400mg/d，最大量600mg/d，分3次口服。病情控制后逐渐减量，每2～4周减药1次，维持剂量为50～100mg/d。治疗过程中出现甲状腺功能减退或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素或甲状腺片。
甲状腺危象：400～800mg/d，分3～4次服用，疗程一般不超过1周。
甲亢术前准备：100mg/次、3～4次/d，使甲状腺功能恢复到正常或接近正常，然后加服2周碘剂再进行手术。
（2）儿童
起始剂量为按体重4 mg·kg-1·d-1，分次口服，维持量酌减。
3.3
哪些患者禁止使用？
禁用于严重肝功能损害者，白细胞严重缺乏者，对硫脲类药物过敏者。
3.4
不良反应及处理
PTU相关不良反应多发生在初始用药的前2个月。
头痛、眩晕，关节痛，唾液腺和淋巴结肿大以及胃肠道反应比较常见。也会有皮疹、药热等过敏反应，警惕个别患者可发展为剥落性皮炎以及黄疸和中毒性肝炎。外周血白细胞数降低，如出现粒细胞缺乏，中性粒细胞计数＜1.5×10^9/L时，应立即停药，老年患者发生血液不良反应的危险性增加。
3.5
药物相互作用
🔸与口服抗凝药合用可致抗凝疗效增加；
🔸磺胺类、对氨基水杨酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉唑林、维生素B12、磺酰脲类等都有抑制甲状腺功能和致甲状腺肿大的作用，故合用时需注意；
🔸高碘食物或药物的摄入可使甲亢病情加重，故在服用本品前应避免服用碘剂。
四、甲亢辅助治疗药物
——普萘洛尔
4.1
适用于哪些人群？
普萘洛尔为非选择性β受体阻滞剂。可改善心动过速、心悸、烦躁多汗等症状，减少外周组织中T4向T3转变。
主要用于：
🔸甲状腺危象或危象先兆；
🔸甲状腺次全切除术的术前准备；
🔸对病情较重的甲亢患者在抗甲状腺药物或放射性碘治疗尚未起效前用于控制症状。
4.2
普萘洛尔用法、用量
🔸甲亢：10～20mg/次、3次/d。
🔸甲状腺危象：60～80mg/次、1次/4h。
🔸甲亢术前准备：口服，20～40mg/次、1次/6 h，必要时加量，直到甲亢症状控制、心率降至正常范围。手术当日清晨还需服药1次，手术后需继续服用数日；以后根据病情逐渐减量，如病情稳定，可在1周后停药。剂量较大时注意可能发生直立性低血压。
4.3
哪些患者禁止使用？
禁用于支气管哮喘，心原性休克，窦性心动过缓和二、三度房室传导阻滞，急性心力衰竭，除非心力衰竭是由普萘洛尔可治疗的心律失常所引起。
4.4
不良反应及处理
多数不良反应轻而持续时间较短，不需要停药。
可能出现眩晕、神智模糊（尤见于老年人）、精神抑郁、反应迟钝等中枢神经系统不良反应；头昏（低血压所致）；心动过缓（＜50次/min）；较少见的有支气管痉挛及呼吸困难、充血性心力衰竭；更少见的有发热和咽痛（粒细胞缺乏）、皮疹（过敏反应）、出血倾向（血小板减小）。
不良反应持续存在时，需格外警惕雷诺征样四肢冰冷、腹泻、倦怠、眼口或皮肤干燥、恶心、指趾麻木、异常疲乏等。
4.5
药物相互作用
🔸与利血平、单胺氧化酶抑制剂、氟哌啶醇合用可致低血压；
🔸与肾上腺素、苯福林或拟交感胺类药物合用，可引起显著高血压、心动过缓，也可出现房室传导阻滞；
🔸与洋地黄、钙拮抗剂合用时，要十分警惕对心肌和传导系统的抑制；
🔸与异丙肾上腺素或黄嘌呤合用，可使后者疗效减弱；
🔸氢氧化铝、酒精可降低普萘洛尔的吸收；
🔸苯妥英钠、苯巴比妥和利福平可加速普萘洛尔清除，安替比林、茶碱类、西咪替丁、氯丙嗪和利多卡因可降低普萘洛尔清除率；
🔸与甲状腺素合用导致T3浓度降低；
🔸可影响血糖水平，故与降糖药同用时，需调整后者的剂量。
五、甲亢辅助治疗药物——
美托洛尔
5.1
适用于哪些人群？
美托洛尔为选择性β1受体阻滞剂。支气管哮喘或喘息型支气管炎患者禁用于普萘洛尔时可选用美托洛尔，适应证同普萘洛尔。
5.2
美托洛尔用法、用量
口服，25～50 mg/次、2～3次/d，或100 mg/次、2次/d。
5.3
哪些患者禁止使用？
禁用于心原性休克，病态窦房结综合征，二、三度房室传导阻滞，不稳定的、失代偿性心力衰竭（肺水肿，低灌注或低血压），有症状的心动过缓或低血压，美托洛尔不可用于怀疑急性心肌梗死者，即表现为心率＜45次/min，PQ间期＞0.24 s或收缩压＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者，伴有坏疽危险的严重外周血管疾病患者，对本品中任何成分或其他β受体阻滞剂过敏者。
5.4
不良反应及处理
不良反应常与剂量有关。
常见不良反应如疲劳、头痛、头晕、肢端发冷、心动过缓、心悸、腹痛、恶心、呕吐、腹泻和便秘。少见的不良反应有胸痛、体重增加、心力衰竭暂时恶化、睡眠障碍、感觉异常、气急、支气管哮喘或有气喘症状者可发生支气管痉挛。若发生严重不良反应或者不能耐受的不良反应，应停药就医。
5.5
药物相互作用
🔸抑制CYP2D6的药物（如奎尼丁、特比萘芬、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、塞来昔布、普罗帕酮和苯海拉明）可影响美托洛尔的血浆浓度，在开始上述药物治疗时应减低美托洛尔的剂量；
🔸若与西咪替丁或肼屈嗪合用，美托洛尔的血浆浓度会增加；
🔸美托洛尔应避免与巴比妥类药物、普罗帕酮、维拉帕米联合使用；
🔸与胺碘酮、Ⅰ类抗心律失常药物、非甾体类抗炎/抗风湿药（NSAID）、苯海拉明、地尔硫、肾上腺素、奎尼丁、可乐定等药物合并使用时可能需要调整剂量；
🔸注意接受β受体阻滞剂治疗的患者应重新调整口服降糖药的剂量。
以上内容摘自：中华医学会,中华医学会临床药学分会,中华医学会杂志社,等.甲状腺功能亢进症基层合理用药指南[J].中华全科医师杂志,2021,20(5):515-519.DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20210317-00249.