Nature子刊：一个关于细胞死亡的新见解，可为癌症治疗提供新途径

细胞凋亡是细胞自杀的最常见方式，而这一过程对于维持生物体的健康至关重要。生物需要一种在细胞受到严重伤害或DNA受损时终止细胞的方法。当涉及到复杂的生命（即多细胞生命）时，细胞精准调控死亡与生存状态也是同样重要的。它使生物能够清洁环境并防止受损细胞的增殖，从而避免损害组织功能。细胞凋亡是由caspase介导的程序性死亡，用以清除发育过程中多余的细胞和受到损伤的细胞。长期以来，人们一直认为在凋亡过程中，一旦效应caspase分子被激活，细胞必然死亡。

然而，近几年来，多个研究小组在体外培养的哺乳动物细胞中均发现一部分在凋亡压力下启动了凋亡程序并激活了效应caspase分子的细胞在压力移除后可以存活，说明效应caspase分子的激活并不是凋亡不可逆的标志。这种细胞在凋亡压力下激活效应caspase分子后存活的现象被称为细胞重生。此前人们对于细胞重生的研究主要使用体外培养的肿瘤细胞，对细胞重生在动物体内的功能和调控机制并不清楚。

加州大学圣塔芭芭拉分校的杰出教授生物学家丹妮丝·蒙特尔（Denise Montell）2010就发现，有时细胞会在被认为是细胞自杀的关键步骤之后存活下来。经过研究，现在她和合作团队已经确定了导致这种显著恢复的两个关键因素。

2020年11月，Nature Communications发布了题为：Akt1 and dCIZ1 promote cell survival from apoptotic caspase activation during regeneration and oncogenic overgrowth的文章。

该研究由孙龚萍教授与加州大学圣塔芭芭拉分校Denise Montell教授合作完成，二人同为该论文的通讯作者。此次发表的研究首次揭示了细胞重生在正常组织中的功能并发现了两个调控细胞重生的关键因子：Akt1和dCIZ1。这种生存机制对于细胞恢复正常组织可能至关重要，了解其细微差别还可以提供治疗癌症的新策略。

孙龚萍教授利用之前构建的效应caspase活性示踪体系发现果蝇翅成虫盘上皮在X射线辐射或过表达促凋亡蛋白后均有一部分细胞可以通过细胞重生存活，并且重生的细胞参与上皮组织的损伤后再生。之前对于翅成虫盘损伤后再生的研究认为凋亡细胞本身不参与再生，仅通过分泌促增殖信号刺激周边未损伤细胞增殖以恢复组织的正常大小，这一新发现揭示了上皮组织再生的另一个细胞来源。

通过体内RNAi筛选，孙龚萍教授发现了Akt1和dCIZ1是调控细胞重生的关键因子，降低akt1或dCIZ1均可显著抑制细胞重生的发生。AKT1是一种经过充分研究的著名生存蛋白，可响应生长因子而被激活，从本质上告诉细胞生长和分裂。CIZ1的研究不够深入，并很少出现在文献中。激活PI3K通路或过表达Ras V12 可以引起组织的过度生长，在这些过度生长的组织中检测到了大量的重生细胞，抑制细胞重生可以抑制过度生长，提示细胞重生可能帮助上皮细胞抵抗癌基因引起的凋亡压力，参与肿瘤的形成。

这两种蛋白在吻合中的参与表明这可能是一个非常古老的过程。Montell说：“不仅细胞从死亡边缘恢复的现象，甚至机制（涉及的分子）在进化中都非常保守，以至果蝇和小鼠都使用相同的分子。”这就像同时踩油门和刹车一样。

Montell解释说，这与许多医生的经验相符。最初，许多癌症患者对治疗反应良好。他们的肿瘤缩小，病情好转。但是不幸的是，这些肿瘤经常会长回来，而科学家不确定为什么会这样。一些人认为肿瘤的复发可能是肿瘤中存在耐药性细胞的结果，然后这些细胞引起了复发。Montell说，本文提供了另一个假设：“治疗本身可以诱导癌细胞进行这种应激依赖性生存过程的想法”。

这种观念可能从根本上改变医生对预防复发的看法。Montell说，针对耐药细胞，您无能为力，但是如果复发是由于这种生存机制引起的，那么这些发现可能会为新疗法提供参考。抑制AKT1的药物目前正在临床试验中。这些可以与其他疗法结合使用以提高其有效性，可能使医生和研究人员能够抑制癌细胞的吻合，同时促进其正常细胞的生长。

更重要的是，成功的癌细胞实际上可以诱导免疫系统发送来攻击它们的T细胞凋亡，这提出了吻合疗法的另一个目标。最后，文中说到：“免疫系统与癌症之间存在着持续不断的战争，如果你能稍微平衡一下，就可以赢得胜利。”