指哪打哪！！！肺癌靶向药物全解析
肺癌是因为基因突变导致并驱动生长的，那么针对突变的基因进行治疗，就可以达到抑制肿瘤生长的作用，由于身体正常组织中不存在这些突变基因，因此药物主要针对肿瘤组织，犹如有目标的进行打击，因此称为靶向治疗。
非小细胞肺癌的靶向治疗已成为肿瘤个体化治疗的里程碑。根据遗传物质改变的不太，已将非小细胞肺癌细分成EGFR、KRAS、ALK、RET等突变形态。并针对患者的不同基因型突变展开精准治疗。
肺癌的高度异质性
2018年6月3日，ASCO公布的LOXO292临床数据，LOXO292一夜刷屏全世界。RET基因终结者，有效率77%，疾病控制率100%。
2018年6月15日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准PD-1抗体纳武利尤单抗注射液（商品名欧狄沃，英文名Opdivo）上市，针对的适应症是：经过系统治疗的非小细胞肺癌（不包括敏感基因突变患者）。
2018年8月15日，国家药品监督管理局正式批准了新一代ALK抑制剂安圣莎®（化学通用名，阿来替尼）进口注册申请，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，简称 ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
一线化疗之前检测出EGFR突变，首选厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼治疗，也可选择奥希替尼治疗。
1厄洛替尼
厄洛替尼于2004年11月18日获FDA批准上市，适用于肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或者21号外显子（L858R）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），也可联合吉西他滨（gemcitabine）作为一线治疗局部晚期、不可切除或者转移的胰腺癌。2015年销售额为16.3亿美元。
厄洛替尼是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，后者在各种癌症中高表达或者突变，造成下游信号通路异常激活，该药能与EGFR的ATP位点结合，从而抑制其活性。
2吉非替尼
吉非替尼于2003年5月5日获FDA批准上市，作为一线治疗药物用于肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或者21号外显子（L858R）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），2015年销售额为5.4亿美元。
吉非替尼是首个表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，后者在各种癌症中高表达或者突变，造成下游信号通路异常激活，该药能与EGFR的ATP位点结合，从而抑制其活性。
3埃克替尼
埃克替尼于2011年6月7日获中国食品药品监督管理局（CFDA）批准上市，作为一线治疗药物用于肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），有国产易瑞沙之称。
埃克替尼一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，后者在各种癌症中高表达或者突变，造成下游信号通路异常激活，该药能与EGFR的ATP位点结合，从而抑制其活性。
4阿法替尼
阿法替尼于2013年7月12日获FDA批准上市，作为一线药物，治疗肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或者21号外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌。阿法替尼属于酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与ERBB受体家族成员EGFR(ERBB1)、HER2(ERBB2)和ERBB4结合，并阻断其所产生的信号，从而抑制肿瘤生长。
5奥西替尼
Osimertinib（奥西替尼）于2015年11月13日获FDA批准上市，研发代码AZD-9291，是专门针对非小细胞肺癌患者对吉非替尼和厄洛替尼耐药而开发的靶向药，用于治疗EGFR-T790M突变的非小细胞肺癌。
Osimertinib是一种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，后者在各种癌症中高表达或者突变，造成下游信号通路异常激活，该药能与EGFR的ATP位点结合，从而抑制其活性。
肺癌患者中80%－85％属于非小细胞肺癌，其中ALK阳性非小细胞肺癌是一种比较罕见但非常凶险独特的肺癌亚型，患者平均年龄比较低，大多数患者对化疗药物响应不理想，并伴有复发风险高、脑转移发生率高、预后差等问题。
若一线化疗之前检测出ALK重排，考虑首选用药艾乐替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼。
1阿来替尼
安圣莎®（阿来替尼）分别于2017年11月和12月在美国与欧盟获批一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌，得益于中国出台的一系列新药加速审批政策，本次安圣莎®（阿来替尼）于今年3月进入国家药品监督管理局药品审评中心优先审评程序，在不到5个月后便正式获批，基本实现了与欧美同步上市。
根据国际临床研究ALEX结果：与现有标准治疗方案相比，安圣莎®（阿来替尼）用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的中位无进展生存期（PFS）时间达到34.8个月，是现有治疗方案近3倍，并可以将患者脑转移的风险降低84%，将疾病进展或死亡风险降低一半以上。
参与RET基因重排的配对基因有KIF5B, TRIM33, CCDC6 和NCOA4，占肺腺的1%左右，RET突变者多是年轻人，多数并不抽烟。RET重排与其他已发现的癌基因（如EGFR、KRAS、ALK和ROS1等）突变或重排不同时发生。
截至目前，卡博替尼成为治疗RET突变的主要药物。幸运的是，2018年6月3日，ASCO公布的LOXO292临床数据，LOXO292一夜刷屏全世界。RET基因终结者，有效率77%，疾病控制率100%。
1卡博替尼
卡博替尼治疗RET重排NSCLC有效率达到44%，缓解期与其他靶向药相当，虽不及ALK抑制的疗效，但优于BRAF抑制剂。多数患者因不良反应较重而减量至60mg/日，甚至20mg/日，小剂量治疗也显示出较好的疗效。
2LOXO292
对癌症患者来说，理想的抗癌药具备两个特点：有效率高，副作用小，LOXO292全部符合。
先来看看有效率，高达77%，疾病控制率100%。
下面这张图中：每个柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小细胞肺癌（蓝色）、7位甲状腺癌（红色）和2位胰腺癌（黄色），都有RET基因融合；柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。
下面是LXOX292有效率的统计结果：在78位RET基因融合的患者中，有效率是77%；在22位RET基因突变的患者中，有效率也高达45%。
再来看看副作用。
下面是82位患者的副作用统计结果：几乎所有的副作用都是1-2级，基本不太需要药物处理，唯一的三级副作用是呼吸困难，发生的比例只有1%，非常的安全。
最后，来看一位患者的治疗实例。
52岁的肺癌患者，化疗耐药之后进行基因检测发现具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之后肿瘤明显缩小，看红色箭头标注的位置。
LOXO292堪称今年肿瘤治疗最大的黑马，是由著名的LOXO Onco公司开发，看到如此惊艳的临床数据，LOXO292上市指日可待。顺便说一下，LOXO还有一款靶向-LOXO101，针对 NTRK融合的17种肿瘤，有效率高达75%，已经提交了上市申请，应该很快获批。
直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有，KRAS突变在肺癌里非常常见，12号密码子突变频率大于90%，13号密码子频率低于10%。
KRAS是原癌基因，类似汽车油门，能够驱动肿瘤发生发展。由于该基因处于EGFR基因的下游，如果KRAS基因发生了激活突变，会导致EGFR的靶向药物耐药，针对KRAS基因的靶向药物也没有，很多时候药物研发思路是攻击该基因的下游MEK靶点，如曲美替尼。
近期研究发现TP53和KRAS两个基因对PD-L1的表达、免疫系统T细胞的浸润、肿瘤免疫原性的增强具有显著影响。如果非小细胞肺腺癌患者存在TP53基因突变，或者KRAS基因突变，则往往预示着对PD-1药物较为敏感。
Nivolumab（纳武单抗）--OPDIVO（O药）--已上市
适应症：批准用于治疗晚期转移性鳞状非小细胞肺癌患者，适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。CFDA批准用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
8月20日，百时美施贵宝公布了其刚刚上市的PD-1药物——欧狄沃（Opdivo）的建议零售价。其中，100mg/10ml规格为9260元；40mg/4ml规格为4591元。
欧狄沃费用计算
在购药渠道方面，从新特药国内上市后的通常情况来看，预计欧狄沃不会马上进入医院渠道销售，而是以DTP药房模式销售在康德乐、众协、国药、华润等国内品牌的DPT药房率先铺货。
不过国内已有三家企业申请PD-1上市，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗——三大国产抗PD-1抗体药物被列入优先审评名单，它们被视为BMS和默沙东将面对的最有力的3个本土竞争者。
幸运的是，奥希替尼、阿来替尼、纳武单抗相继在中国上市；不幸的是，昂贵的治疗费用让患者望文却步！
附录：
肺癌靶向药一览表