同步经颅磁刺激和脑电图（TMS-EEG）已经成为一种强大的工具，可以无创地探测人类的大脑环路，从而可以评估兴奋性和连通性等几个皮层特性。在过去的十年中，这项技术已被应用于不同的临床人群，从而能够表征和发展潜在的TMS-EEG预测因子，以及脑疾病病理生理学的治疗标志物。本文的目的是对临床人群使用TMS-EEG的研究进行全面回顾，并讨论其潜在的临床应用。为了提供技术和理论框架，我们首先概述了TMS-EEG方法，并讨论了在健康大脑中使用TMS-EEG神经调控技术后的兴奋性、抑制性、可塑性和连接性的研究现状。然后，在提出如何应对临床TMS-EEG研究中面临的一些突出挑战的建议之前，我们将回顾TMS-EEG对精神和神经疾病的病理生理学和治疗反应预测因子的见解。最后，我们根据TMS-EEG作为临床工具的巨大潜力提出了未来的发展方向。本文发表在Clinical Neurophysiology杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。
思影科技曾做过多期关于脑刺激相关的文章解读，欢迎结合阅读，提高理解：
经颅磁刺激与行为
经颅电刺激对生理和病理衰老过程中情景记忆的影响
The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大脑连接性
皮质成对关联刺激决策反应抑制：皮质-皮质间和皮质-皮质下网络
我们是如何感知行动的影响的？—关于中介感的任务态fMRI研究
使用刺激设备在神经回路调控层面对精神疾病进行治疗
AJP：基于环路神经调节的症状特异性治疗靶点
CURRENT BIOLOGY: θ和α振荡在工作记忆控制中作用的因果证据
BRAIN：TMS-EEG研究：大脑反应为卒中后的运动恢复提供个体化数据
皮质运动兴奋性不受中央区mu节律相位的调节
TMS–EEG联合分析在人类大脑皮层连接组探索中的贡献
人类连接体的个体化扰动揭示了与认知相关的可复现的网络动态生物标记物
重复经颅磁刺激产生抗抑郁效果的基础：全脑功能连接与与局部兴奋度变化
实时EEG触发的TMS对抑郁症患者左背外侧前额叶皮层进行脑振荡同步刺激
经颅直流电刺激对双相情感障碍患者奖赏回路的影响
运动皮层同步对先兆亨廷顿病患者运动功能节律性
Nature子刊：卒中的可塑性调控:一种新的神经功能恢复模型
对PTSD和MDD共病患者的TMS临床治疗反应的脑网络机制的探索
创伤后应激障碍（PTSD）的功能连接神经生物标记
MDD患者rTMS治疗与亚属扣带回（SGC）亢进的关系
精神分裂症在感觉运动控制，皮层兴奋性中缺损的注意调控
AJP:经颅磁结合脑网络研究：精神分裂症的小脑-前额叶网络连接
经颅交流电刺激（tACS）有助于老年人工作记忆的恢复
深部经颅磁刺激促进肥胖症患者减肥
Biological Psychiatry: 经颅磁刺激前额皮层增强人类恐惧记忆的消退
JAMA Psychiatry：经颅直流电刺激背外侧前额叶减少特质焦虑个对威胁刺激的反应
tACS结合EEG研究:创造力的神经机制
AJP:使用ASL灌注导向的经颅磁刺激治疗强迫症
NEJM:Waving Hello to Noninvasive Deep-Brain Stimulation
Biological Psychiatry: 利用脑成像改善经颅磁刺激治
θ短阵快速脉冲刺激治疗青年抑郁症的神经机制
经颅交流电刺激(tACS)：使大脑节律同步以提高认知能力
1. 前言
经颅磁刺激(TMS)是一种非侵入性的脑刺激方法，用于探测大脑内的神经生理过程。TMS和脑电图(electroencephalography,EEG)的结合，使得可以设计实验非侵入性探究大脑状态，在运动、非运动区的动态性（包括在毫秒时间尺度上探究皮质相互作用），正常和异常的可塑性机制，以及兴奋和抑制机制之间的相互作用。因此，TMS-EEG极大地扩展了神经生理学信息的范围，这些信息可以通过TMS和肌电图(electromyography,EMG)相结合的研究中获得，并能够探测几乎所有皮层覆盖区和相关皮层网络的大脑功能。本文的目的是提供TMS-EEG的全面概述，作为(1)研究健康脑功能的神经生理学标记的方法，以及(2)临床人群中可能的诊断和预后工具。我们将首先介绍TMS-EEG的方法，并概述从TMS-EEG可导出的皮层神经生理特性，以及目前分析TMS相关伪影的方法。然后我们将回顾在健康志愿者中进行的TMS-EEG研究。我们将特别关注评估皮质抑制性和兴奋性、连通性、TMS-EEG的药理学、以及在神经调控性脑刺激后测量皮质回路可塑性的研究，为TMS-EEG在患者中的应用提供背景。最后，我们将讨论TMS-EEG领域的未来发展方向及其转化为临床实践的潜力。
2.TMS-EEG原理和方法
2.1 TMS和EEG的共配准
TMS包括产生短暂的时变磁场，通过电磁传导原理在附近的导体（即人脑）中产生电场(electric field, E-field)。TMS在大脑皮层产生的E-field使神经元去极化，导致TMS线圈下方区域产生短暂的同步神经放电。阈上TMS脉冲作用于运动皮层时，可直接或经突触使皮质脊髓神经元去极化，导致受刺激皮层区域支配的周围肌肉激活。这些TMS诱发的肌肉激活，称为运动诱发电位(motor-evoked potentials, MEPs)，可以使用肌电图(electromyography, EMG)记录，MEPs的振幅提供了皮质脊髓兴奋性的指标。虽然TMS-EMG在测量皮层特性(如兴奋/抑制性、可塑性和连通性)方面非常有用，但其实验设计存在两大局限性。首先，TMS - EMG范式局限于运动系统，由于依赖于运动输出，不易转换到非运动区域。其次，MEP不仅受皮层机制的影响，还受脊髓兴奋性和肌肉特性的影响。为了克服这些限制，TMS与神经成像技术（如EEG）相结合，更直接地测量大脑活动。
当TMS脉冲施加于皮质时，造成了基础神经元的锁时去极化，以及局部和远端皮质网络的跨突触激活。这种活动可以通过放置在头皮上的EEG电极记录下来：突触电位的总和在EEG信号中产生一系列正负偏转，称为TMS诱发电位(TMS-evokedpotential, TEP)。TEP反映了MEPs的原理，是衡量皮层反应性的指标；其振幅和潜伏期的变化反映了受刺激区域皮层活动的变化。1989年，Cracco和他的同事首次完成了TMS和EEG的共配准。他们首次证明TMS与高分辨率EEG结合可以测量对TMS脉冲的初始响应，也可以量化和表征随后在时间、空间和频率域的激活扩散。
2.2 TMS-EEG响应的来源
虽然尚不清楚TEPs（TMS-evoked EEG potentials，经颅磁诱发电位）的确切来源，但它们被认为是由大量皮质锥体神经元和中间神经元的活动引起的兴奋性和抑制性突触后电位的空间和时间总和。TMS的动物研究可以为皮质信号的可能来源提供见解。例如，非人类灵长类动物中，阈上TMS后的单神经元记录显示，TMS脉冲激活锥体神经元、非锥体神经元和神经元元件，如假定的轴突putative axons。TMS的生物物理模型还可以为EEG诱发信号的来源提供重要信息。研究表明，个体大脑解剖结构、线圈方向和线圈位置极大地影响大脑中的感应电流。第四节中将介绍不同头皮位置记录的TEP波形的变化，可以帮助定义未来TMS-EEG研究的靶点。此外，躯体感觉诱发电位(SEP)和躯体感觉诱发振荡的研究表明，EEG信号的不同方面可以反映由外部输出探测的不同皮质过程。总之，这些研究为理解TMS脉冲后EEG活动的皮层特性提供了一个框架，表明TMS诱发的EEG信号可能反映了不同水平的皮层激活。
同时应用TMS和EEG的难点与TMS线圈电磁场产生的较大伪影有关，该伪影比EEG记录的大脑电生理活动大几个数量级，并且最初导致EEG放大器饱和。第一个用于防止这种伪影的TMS - EEG技术由采样保持电路组成，在TMS脉冲前不久，电极与放大器去耦合，这允许最早在脉冲后2 ms记录EEG。近年来，与之前的交流(alternating current, AC)放大器不同，直流(direct current, DC)耦合放大器的引入，允许TMS脉冲引起的长时负偏转在刺激后立即回到线性范围。最近发展的高采样率(例如，> 5 kHz) EEG放大器有望详细和完整地表征TMS伪影，这些伪影可以在事后分析中离线去除。此外，开发与TMS兼容的EEG电极也可以最小化伪影。TMS-EEG记录中的常见伪影有多个来源。通常，它们包括常见的EEG伪影，如环境噪声(如电力线)和生理噪声(如心律、眨眼、头动、面部/头皮肌肉活动)，以及与TMS相关的伪影。当刺激特定区域时，线圈不可避免地与目标区域周围的电极接触。刺激后，由于电磁场和线圈振动，EEG传感器产生运动。线圈对电极的压力也会在信号中产生伪影。此外，施加在电极上的磁场、电极-皮肤界面以及TMS刺激器中的电容充电也会导致信号伪影。总之，这些因素强调了TMS诱导的衰减伪影，这是一个大的信号正偏移，在高达50 ms内才能线性恢复。然而，使用与TMS兼容的记录和适当的措施来避免伪影，以及离线伪影校正，衰减伪影可以在10-12 ms内恢复，从而可以测量早期潜伏期的TMS诱发电位。简单地说，为了减少伪影，强烈推荐使用为TMS应用而设计的EEG电极。适当的皮肤准备和低信号阻抗，在线圈下添加一片薄泡沫以减少与电极的直接接触，以及垂直于刺激线圈的电极线重新定向也有助于最小化TMS衰减伪影。首先，TMS脉冲产生响亮的咔嗒声(100 – 120 dB)，这可以引起听觉诱发电位。重要的是，这种诱发电位通常与N100/P190复合波具有相同的潜伏期，可能掩盖“真正的”TMS诱发电位。戴上耳机和/或在耳机中播放白噪声通常被用来最大限度地减少这种伪影。其次，TMS脉冲也可能激活感觉传入，导致头皮上的轻叩感，从而引起躯体感觉诱发电位。在线圈下面使用薄层泡沫可以帮助减弱这种影响。第三，TMS脉冲可以产生面部肌肉激活和由TMS脉冲诱导的锁时闪烁。这些伪影在额叶或侧叶刺激时尤为明显。这些伪影通常通过离线分析（见下文）来抑制，尽管很难确定在这些抑制方法下神经活动保留得有多好。当研究大脑对扰动的整体反应时，如果对明确定义的回路没有兴趣，刺激靠近中线的皮层区域可能有助于减少TMS对头皮肌肉不必要的激活。总的来说，Conde和合作者最近利用假刺激组证实了多感觉刺激对TEP波形有影响。降低感觉混淆因素影响的一个可行策略，是确保TMS在刺激部位引起强烈的初始皮层反应来最大化刺激的影响。对TMS产生显著皮层反应不仅取决于刺激强度，还取决于线圈的方向和设计、受影响皮层的范围和形态。因此，为了确定早期TEP分量的振幅，在实验过程中开发和应用实时标准化数据可视化工具是很重要的。虽然在探索大脑整体状态变化时，这种策略是可行的，但使用假刺激组可能有助于控制实验中感觉相关的混淆因素。最近通过刺激肩部或通过同时对头皮进行电刺激并结合主观报告、心理物理学滴定的TMS更精确地重现TMS感觉输入来实现假刺激。这可以用来诱发多感觉分量，该分量可最终被减去，以恢复由TMS诱导的真正的皮层激活。然而，在临床实践中，如果患者不合作或无反应，发展这样的假刺激条件可能是具有挑战性的。除了可以在记录过程中限制伪迹，去伪影的离线处理过程也促进了TMS-EEG的发展和应用。其中之一是盲源分离工具，如独立成分分析(independent component analysis, ICA)，用于去除TMS相关伪迹。这些处理工具基于以下假设：EEG信号来源于时间和空间独立的源，可以被建模为具有独立时间进程的皮质源和非皮质源的线性组合。然而，如果独立的假设是无效的，ICA可能无法正确地分离伪迹。同样，主成分分析(principal components analysis, PCA)最初用于去除EEG信号中的眨眼伪迹，也可以用于从大脑信号中分离TMS相关伪迹。这些方法基于正交主成分的线性组合，并已用于去除EEG信号中的TMS相关伪迹。已经开发了不依赖于不确定独立性假设的技术，并将其应用于TMS-EEG，例如信号空间投影，利用局部状态空间模型加权前向后向预测，以及源和伪迹的建模。利用ICA和PCA校正伪迹使用所有电极的信息来平滑信号，但当TMS伪迹的强度局部集中时（例如由于线圈的类型），校正可能是无效的。在这种情况下，每个电极进行伪迹校正可能是更好的策略。近年来，用于去除伪迹的分析工具迅速增长。大多数研究使用常见的EEG分析工具箱，如Fieldtrip和EEGLAB，但也将其与Matlab平台上的自定义脚本结合使用。这种复杂性和缺乏通用“金标准”的分析方法限制了TMS-EEG实验室的实施，这些实验室在脚本/代码编写方面没有很强的专业知识。此外，这也导致了目前所使用技术的异质性，并限制了不同研究之间结果的泛化。因此，最近发布的两种用于TMS-EEG预处理的开源分析方法，即TESA软件和TMSEEG工具箱，以及FieldTrip工具箱中的功能，是实现TMS-EEG分析程序标准化的重要一步。当考虑到TMS伪迹时，TMS-EEG能够以高时间分辨率直接记录TMS诱发的皮层激活，而不需要参与者的合作，这可以用于研究特定的临床人群或生理状态。通过这种多模态方法可以评估几种神经生理机制，如皮质反应性、局部和远端区域的兴奋性和抑制性、同一皮质内或两个皮质半球之间的效应性连接以及神经可塑性。TMS诱发电位是一种复杂的TMS脉冲锁时波形；它在特定的潜伏期由一系列波峰和波谷组成，可以持续300ms或更长时间。在对健康志愿者几个不同皮质区域进行刺激后，TEPs被表征，研究最多的区域是初级运动皮质(primary motor cortex, M1)。在皮层兴奋性的研究中，TEPs比MEPs（运动诱发电位）有许多优点。首先，它们在M1的阈下强度（即至少低至MEP阈值的40%）下是可测量的，这说明了该测量的灵敏性。其次，早期研究表明TEPs可以在局部和远端电极中被记录，从而可以研究激活在皮质区域的扩散。与MEPs一致，TEPs不仅对刺激强度、线圈方向敏感。TEPs还对大脑状态敏感，如运动启动、警觉状态(如睡眠)和刺激的皮层位点。此外，仅在刺激皮质的完整功能区后才会诱发TEPs，这直接证明了TEPs反映的是皮层活动，而不是电或生理伪影。TEPs在枕叶、顶叶、前运动区、运动区和前额叶区也具有高度重复性。M1的TEPs具有以下特征峰：N15、P30、N45、P55、N100、P180和N280。正如第5节所讨论的，成对脉冲和药理学研究表明，早期峰值(N15-P30)可能反映皮层兴奋性活动，而晚期峰值(N45-N100)与皮层抑制有关。除了M1，TEPs（经颅磁诱发电位）在背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)的研究较多。与M1相比，DLPFC记录的TEPs在P25、N40、P60、N100和P185处出现的峰值通常响应较小。其他非运动区的TEPs特征没有DLPFC区明显。然而，现在已经确定，来自非运动区的TEPs通常比M1区的振幅更低。运动区与非运动区之间的差异可能与TMS-EMG和M1细胞结构的文献有关，这些文献有助于TMS-EEG作用于 M1的研究。此外，M1的TEPs详尽研究也可能与M1特有的细胞结构有关，因为磁脉冲在激活纵向定向的锥体神经元方面可能比非运动区更有效，因此产生更可靠的、更高振幅的TEPs。TEPs的许多方面仍有待更好地表征，如在不同非运动区的形态学和生理学，在几个非运动区测量峰值的重测可靠性，每个TEPs峰值的具体来源，特定皮质区躯体感觉和听觉诱发响应的确切作用，以及皮质下结构的作用。最常见的量化TEPs的方法之一是测量电极子集（即感兴趣电极[electrodes of interest, EOI]）上TEP峰值的振幅和潜伏期。EOI是基于预期响应的头皮位置(如刺激部位)先验知识确定的，或是使用数据驱动的方法(如基于聚类的置换检验)导出的。数据通常是波形振幅和时间的函数(图1)。此外，头皮电压分布通常以感兴趣的峰值图呈现，允许可视化和量化原始感兴趣区相关皮质上选定时间点的活动扩散。测量TEP峰值振幅和延迟的另一种方法是在TEP峰值时间点测量特定EOI的校正信号或标准偏差(均方根)的曲线下面积(即积分)。该方法被称为局部平均场功率(local mean field power, LMFP)或皮层诱发活动(cortical evoked activity, CEA)。LMFP/CEA的优点是考虑了诱发活动的宽度和峰值，并且不需要明显的主峰。然而，这种方法忽略了信号的极性，从而忽略潜在源的性质。LMFP的衍生测量包括即刻反应区(immediate response area, IRA)，IRA可以评估局部和即时的TMS反应。最近的动物研究提出了第一个EEG成分的斜率，即即时反应斜率(immediate response slope, IRS)，认为它可能是突触强度的标志。
图1某一受试者在单脉冲刺激后用EEG记录的TMS诱发活动的样本数据(60个通道)
另一种测量特定EOIs（感兴趣电极）活动的方法是测量TMS脉冲对所有电极诱发活动的影响(全局平均场功率/振幅global mean field power/amplitude;GMFP/ GMFA)(图1C)，这是整个头部表面TMS活动的平均信号，或是给定时间点电极的标准偏差(均方根)。最后，也可以根据成对脉冲协议(见5.1节)测量TEPs，在该协议中，两个脉冲以特定的短刺激间隔传递。这些通常与单脉冲TEPs分析方式相同，但是需要通过减去时移的单脉冲数据来消除第一个(调节)脉冲对第二个(测试)脉冲信号的影响。然后可以比较有条件和无条件测试脉冲之间的TEP分量振幅的差异。另外，在特定时间段(如50-150ms)的平均CEA，以及滤波后的数据也被用来比较成对和单脉冲条件。最近的研究也表明，将TMS-EEG与外周神经刺激相结合，可以研究不同皮层区域的传入抑制。上述每种方法都能绘制不同的TEPs特点，首选方法取决于研究目标和假设。尤其是先验假设明确TMS的响应位点时，使用EOI（感兴趣电极）。当先验假设与大脑局部活动的预期变化有关，与特定的TEP峰无关时，可以使用LMFP（局部平均场功率）方法。最后，当没有关于局部活动的先验假设，而是探索TMS脉冲带来的大脑全局活动时，可以采用GMFP（全局平均场功率/振幅）分析。值得注意的是，GMFP和LMFP都可以对多个刺激位点进行比较，如M1和DLPFC。使用EOI、LMFP或GMFP压缩数据的另一种方法是使用非参数的、基于聚类的置换检验来比较跨空间和时间的所有TEP数据点。这类统计方法可以考虑空间和时间(以及频率)的任何组合，同时控制集中单变量分析中固有的多重比较问题。基于聚类的置换方法既适用于探索性(即对于条件或群组之间何时或何处可能存在差异没有特定的先验假设)，也适用于假设驱动的TEP振幅(和振荡)比较。此外，基于聚类的置换方法不需要假设数据正态性，因为零分布是从数据本身导出的。皮层振荡的研究主要集中在对TMS诱发的频域效应的研究，因为TMS被认为与局部和远处的皮层振荡相互作用。另外TMS-EEG可以用于研究脑节律的功能特异性，以及通过直接测量由TMS相位重置引起的TMS诱发的振荡活动来探测丘脑皮层回路。因此，TMS-EEG提供了测量TMS脉冲直接诱发的频带活动的机会，这被描述为振荡活动的瞬时相位校准。通过这种方式，它可以研究特定区域的自然频率或共振频率，这反映在TMS脉冲后神经元以特定频率短时同步放电。另一方面，正在进行的大脑振荡可能反映了短暂的大脑状态，这已被证明可以确定TMS诱发的MEP振幅。例如，MEP振幅与beta中的前TMS活动和gamma频率范围相关。如下文第5节和第6节所述，皮质振荡有助于研究健康受试者大脑可塑性诱导，临床人群中特定治疗的影响以及特定振荡网络在临床疾病病理生理学中的作用。近年来，TMS在不同大脑区域诱发的振荡特征已得到明确的定义。例如，在非运动区，TMS诱发反应的频谱特征似乎提供了有趣和一致的结果。具体来说，TMS在枕叶区域引起α带和γ带振荡、顶叶区域的β带振荡、前运动皮层的β带振荡和γ带振荡以及额叶区域的快速β带和γ带振荡。【EEG皮层振荡已经得到广泛研究，并且特定频带与特定的行为或认知功能以及特定的皮层和皮层下区域相关联。典型频带包括： (1) delta (δ): 0-4 Hz，在深度睡眠中突出，参与动机驱动； (2) theta (θ): 4-8 Hz，主要表现在深度睡眠阶段，参与记忆和前额叶认知过程； (3) alpha (α): 8-13 Hz，闭眼或处于困倦/放松状态时突出，参与认知抑制，在枕叶皮层突出； (4) beta (β): 13-30 Hz，在警觉和活跃时突出，参与运动控制，在额部/中部区域突出； (5) gamma (γ): 30-70 Hz，反映短距离皮层反馈回路和快速脉冲抑制中间神经元的活动，参与更高的认知过程，在额叶区域突出。】最常用的方法是使用时频方法分析数据，如小波分解和短时傅里叶变换，其中滑动窗口用于测量跨时间和频率的TMS诱发的振荡功率。值得注意的是，当在静息运动阈值或阈上强度刺激时，获得的TEPs时频特征受到外周MEPs的显著影响。TMS诱发的振荡可以通过两种方式评估：(1)诱发振荡响应(evoked oscillatory response, EOR)，将时频分解应用到各次试验的平均数据(如TEP)，并只返回有关TMS脉冲锁相振荡的信息(即诱发振荡)；(2)总振荡响应(total oscillatory response, TOR；也称为事件相关谱扰动，event-related spectral perturbation, ERSP)，将时频分解应用于单次试验，因此捕获TMS后的锁相和非锁相振荡(即诱发和诱导振荡)。对TMS诱导振荡的一种解释是考虑所谓的“固有频率”，即每个刺激节点随时间最大累积ERSP的频率，它被认为反映了相应皮质-丘脑回路的内在动力学。另一种时频分析是试次间相干性(inter-trial coherence, ITC)或锁相因子，它测量单通道试验间的相位相干性，以及事件相关交叉相干性（计算两个通道间的相位相干性）。图2为典型的TMS诱发的皮质振荡。对于TEPs，皮质振荡也可以根据TMS协议而不是单脉冲进行评估，如成对脉冲范式(见5.1节)。
图2 左侧背外侧前额叶皮层TMS诱发振荡活动的组数据
虽然像fMRI和正电子发射断层扫描这样的成像技术的发展对理解大脑网络有很大的贡献，但它们受限于所测定的皮层相关性的本质。与TMS相比，这些神经成像技术时间分辨率较低，难以详细研究激活序列，从而难以理解真正的神经元生理功能。值得注意的是，TMS - EEG为效应性连接的研究提供了独特的见解，效应性连接定义为区域间神经元活动的因果关系。具体来说，当TMS脉冲应用到特定脑区时，EEG可以用来评估信号在时间和空间上向解剖和功能连接的脑区传播。这可以研究不同认知过程和大脑状态的脑网络，以及临床人群中网络的重组。源定位基于头部电导率结构来定位和量化电流来源和分布。从传感器到源空间有多种转换方法，如标准化的低分辨率脑电磁断层扫描(standardized low-resolution brain electromagnetic tomography, sLORETA)，它可以定位在诱发活动的每个峰值(如GMFP)出现的活动，然后可以在皮层表面绘制。当与精确的源定位相结合时，TMS-EEG可以产生详细的效应性连接测量。例如，源定位建模技术和高密度EEG (64-256个电极)的使用可以对EEG信号的源发生器进行灵敏的评估。此外，Casali等人最近开发了新的分析工具来表征TMS-EEG诱发的响应。结合精确的源模型，这些测量量化了TMS诱发的皮质电流绝对振幅的时空分布(显著电流密度，significant current density, SCD)、TMS诱发的连通性的时间调制(显著电流散射，significant current scattering, SCS)和持续的皮质振荡的相位重置(锁相，phase-locking, PL)。最近还开发了扰动复杂性指数(perturbational complexity index, PCI)，这是一个由丘脑皮层系统活动整合的指标，用于测量大脑对TMS响应的复杂性，旨在评估意识水平(见图3)。较低的PCI是由于皮质区域整合减少或皮质响应分化缺失(刻板活动)，而高PCI（扰动复杂性指数）反映了时空激活的整合和分化。
图3 通过扰动复杂性指数(perturbational complexity index, PCI)测量的皮质连接性目前有几种评估TMS-EEG信号连通性的方法。通过TEPs和诱发振荡活动的时空分布探索信号传播是可能的。在不同的方法中，TMS诱导的EEG诱发活动在不同脑区的振幅或相位的一致性和同步性被评估。为此，开发了许多功能性和效应性连接测量方法，这可以进一步用来形成复杂网络，映射大脑连接。在TMS-EEG研究中，连通性分析的目的是量化刺激后皮层区域之间的关系。在最近的一项研究中，使用定向传递函数(DTF)和源定位的连接性测量，发现MEPs的试验具有更高的从M1到其他皮质区的流出连接性，以及更高的从躯体感觉皮层到M1的流入连接性，在大约60、100和160 ms。这些结果表明，后TEP成分，尤其是P60，可能周围的不同输入污染，这是由TMS引起的手指运动的结果。第二项研究比较了刺激前运动皮层和上顶叶皮层后TMS诱发的效应性连接与扩散加权成像测量的结构连接。顶叶皮层的beta和前运动皮层的beta/gamma的效应性连接性更强。然而，在两个部位刺激后的所有频带上，整个大脑的结构/功能相关性降低，这表明TMS诱发的连接和解剖连接之间存在复杂的关系。总之，EEG的时间分辨率非常适合测量TMS后的快速活动传播，目前有几种方法可以通过使用TMS-EEG定量效应性连接。
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第十三届脑电数据处理入门班（上海，4.19-24）
5.TMS-EEG在健康人体神经生理学研究中的应用各种单脉冲和成对脉冲的TMS-MEG技术能够评估M1抑制性和兴奋性。这些方案也被用于TMS-EEG范式，以及除M1外的其他脑区，用于研究研究皮层兴奋性和抑制性活动。在TMS-EEG研究中，由EMG相关MEPs振幅变化指示的皮层内抑制或兴奋过程也可以通过TEPs和TMS诱发的测量(如诱发皮层振荡)进行量化。下文将介绍五种健康志愿者TMS-EEG反应的方案，主要结果见表1。
5.1.1长时间间隔皮质内抑制(Long-interval intracortical inhibition, LICI)当间隔50至200 ms施加两个阈上刺激时，可产生LICI效应，这被认为反映了γ-氨基丁酸受体（GABA-B receptor, GABABR）介导的神经传递。Daskalakis及其同事首次证明，在M1和DLPFC上施加LICI后，可以记录平均皮层诱发EEG活动的减少。在后续研究中，LICI也被证明与应用于顶叶皮层时皮层诱发活动的减少有关，这表明它可以在各种非运动皮质区域被记录。进一步研究了大脑皮层诱发活动的LICI相关抑制的时间进程。在100至150毫秒内观察到最大抑制，类似于与GABAB能活性的晚期峰值相关的时间进程。M1上的LICI可抑制P30、N45、N100和P180。相比之下，P70峰的振幅增加，表明LICI（长时间间隔皮质内抑制）可能并不总是导致TEP抑制。Rogasch及其同事发现DLPFC LICI对N40、P60和N100成分产生显著抑制。还探讨了LICI对振荡的影响。Farzan等人探讨了LICI对gamma振荡的影响，并表明它与TMS诱发的DLPFC gamma振荡的显著抑制有关，与M1无关。Rogasch和同事发现TMS诱发的gamma和beta振荡受到抑制，抑制在109 – 280 ms范围内扩散到额中央和对侧额颞区。其他关于LICI机制的TMS-EEG研究探索了皮质对LICI的诱发反应。通过改变CS和TS的强度，表明与LICI相关的早期(即P30和P60)和晚期(即N100) TEPs可能代表不同的机制。另一项研究表明，LICI在时频域产生了强烈的抑制作用。最后，Opie和同事直接比较了M1上100 ms和150 ms的刺激间间隔(inter-stimulus intervals, ISIs)；这些ISIs可能与GABA能回路对LICI的贡献略有差异有关。5.1.2 皮层静默期(Cortical silent period, CSP)CSP也是皮质活动抑制的标志，可能是GABABR介导的神经传递，在目标肌肉强直性收缩时施加TMS脉冲会产生CSP。尽管由于其对肌肉激活的依赖，该测量方法不能在M1之外使用，但一项研究探索了使用TMS-EEG来评估皮层对CSP（皮层静默期）的诱发反应。发现CSP与EEG信号的几个方面相关，包括同侧运动皮层的整体皮层诱发活动的振幅、同侧运动皮层的TEP持续时间、N100和N280的振幅以及局部和远端区域的δ到α频带的功率。这表明，TEPs可以捕获CSP和TMS-EEG的电生理关联，可以作为TMS-EMG的补充措施来研究长时GABAB抑制。5.1.3 短间隔皮质内抑制(Short interval intracortical inhibition, SICI)和皮质内促进(intracortical facilitation, ICF)在SICI，阈下CS在2-3毫秒的ISIs抑制阈上TS诱导的MEPs，而较长的ISIs(7-30毫秒)产生MEPs的易化，即IFC。在TMS-EMG文献中，SICI方案与GABAA受体(GABAAR)活性有关，而ICF产生的兴奋与GABAAR和NMDAR有关。在早期的一项研究中，用TMS-EEG对SICI进行了评估。单次脉冲与SICI的TEP振幅无差异，而ICF（皮质内促进）则与P30和N45的振幅降低有关。最近，Ferreri等人探讨了SICI和ICF对M1的影响，并显示了P30和P60的双向调制。M1和DLPFC的研究进一步证实了P60振幅的双向变化。最后，DLPFC的SICI和ICF差异与年龄相关。这表明成对脉冲TMS-EEG协议可能对评估正常的神经衰老过程敏感，并可能有助于描述正常和病理衰老。5.1.4 短潜伏期传入抑制(Short latency afferent inhibition, SAI)中位神经电刺激先于TS（ISIs 20-25 ms）应用于M1时，结合TMS可导致MEP抑制，从而导致所谓的短潜伏期传入抑制(SAI)。M1的SAI主要与胆碱能和GABAA能回路有关。Bikmullina和同事首次使用TMS-EEG评估SAI（短潜伏期传入抑制）的相关性。他们的发现表明，在对M1实施SAI协议后，N100有所下降，这与MEP振幅的下降有关。在另一项研究中也发现了类似的N100振幅降低，伴随着beta频段的P60衰减和ERSP降低。在另一项研究中，SAI与N100成分的调节有关，但观察到其振幅增加而不是减小。此外，还探讨了EEG在DLPFC中记录SAI的可能性。研究结果表明，当使用N20 + 4ms ISI(刺激间间隔)时，可以调节额叶TEP功率，表现为额区P60下降，N100振幅增加。尽管同时使用TMS和EEG来评估成对脉冲TMS方案是最近才出现的，但TMS-EEG应用中皮质反应电生理标记可以用于更深入地研究皮质抑制/兴奋机制。将这些范式与TMS-EEG相结合，可以研究成对脉冲方案对运动区和非运动区皮层活动的影响，反映特定神经递质的活动。重要的是，它可以直接评估兴奋性和抑制性机制，同时绕过脊髓兴奋性（影响MEP测量）。另一方面，需要更多的研究来巩固现有的发现，并澄清成对脉冲TMS-EEG的效果在多大程度上与已建立的成对脉冲TMS-EMG协议等价、互补或不同。药理TMS对TMS的发展有很大的贡献，它有助于识别TMS-EMG测量的潜在机制，并制定可用于临床实践的M1不同神经递质活性指标。表2总结了相关研究结果。
四项药理学TMS-EEG研究使用单脉冲TMS方案评估GABAA和GABAB受体。Premoli和他的同事比较了阿普唑仑(GABAARs的α1、α2、α3和α5亚单位)、唑吡坦(GABAARs的α1亚单位)、地西泮(GABAAR激动剂)和巴氯芬(GABABR激动剂)对单脉冲TEPs的影响。α1-GABAARs 参与了N45成分的生成。同时发现了N100的双向调制，N100 TEP与GABABRs介导的缓慢抑制过程有关。诱导振荡的早期同步和晚期去同步可能是由不同的抑制机制介导的。早期α带同步化通过GABAAR介导的驱动而增加，通过GABABR介导的活性而减少，而GABAAR-和GABABR-活性都增加了晚期β带去同步化。最后，GABABR激动剂巴氯芬增加晚期α带去同步化。巴氯芬可增强LICI对P180 TEP成分的抑制作用，而地西泮则可降低P180和N100成分的幅度。总之，GABAAR介导的活性严格控制GABABR介导的神经传递。其他神经递质对LICI的作用通过给予左旋多巴（多巴胺前体）、右美沙芬（NMDA受体拮抗剂）和卡瓦斯汀（乙酰胆碱酯酶抑制剂）来评估。卡瓦斯汀可降低LICI对皮层诱发活动的抑制作用，左旋多巴对LICI抑制增加的趋势不显著，而右美沙芬对LICI没有调节作用。左旋多巴和卡巴拉汀可增强脑皮层诱发活动的PAS相关增强，提示乙酰胆碱和多巴胺能调节剂均可增强DLPFC的神经可塑性。相反，右美沙芬可以抑制PAS对DLPFC皮层诱发活动的增强作用。本研究强调了药物TMS-EEG在研究人DLPFC神经可塑性药理调控方面的潜力。此外，两种最常用的抗癫痫药物(AEDs)，即拉莫三嗪和左乙拉西坦都增加了N45的振幅，并在系统水平上抑制P180成分。最后，两项研究评估了药物诱导的意识丧失(loss of consciousness, LOC)对TMS-EEG活动的影响，表明TMS诱发的EEG反应对意识水平的变化高度敏感。这些研究表明，在抑制措施(如LICI和SICI)方面，TMS-EEG可能与TMS-EMG具有不同的敏感性，并且/或可能反映不同的机制。此外，相同的TEP成分可以被不同的药物调节，再次强调了药物-TMS-EEG与TMS-EMG研究的潜在差异敏感性。未来的研究需要重复这些发现，并探索药物- TMS-EEG是否可以更好地描述运动区域以外的TEPs。5.3 研究可塑性的TMS-EEG和非侵入性脑刺激方案不同的非侵入性经颅脑刺激(non-invasive transcranial brain stimulation, NTBS)方案通过可塑性样效应调节皮层回路。包括重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)、theta脉冲刺激(theta-burst stimulation, TBS)、成对联合刺激(paired-associative stimulation, PAS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulationt, tDCS)。然而对这些可塑性诱导范式的评估很大程度上局限于M1。因此，还有待确定是否可转化到非运动区域。TMS和tDCS范式在临床人群中用于调节参与特定疾病病理生理学区域的兴奋性。美国食品和药物管理局(FDA)已经批准用rTMS治疗对药物治疗无效或不能耐受的重度抑郁症患者。神经成像方法如fMRI和静息状态EEG有助于更好地理解NTBS诱导的效应。TMS-EEG提供局部皮质内兴奋和抑制回路诱导变化的指标，它还提供了捕捉皮质可塑性重组的不同方面的可能性，如连接模式的变化和振荡活动的产生。在本节中，将简要总结近期使用TMS-EEG与不同刺激方案的证据。表3总结了相关研究结果。
重复经颅磁刺激(rTMS)应用各种频率的磁脉冲序列。当使用适当的时间模式、持续时间和强度时，预期突触功效的改变会持续到刺激期之后。rTMS产生更复杂的变化，包括基因激活/调节、新生蛋白表达、形态学变化和神经胶质功能调节。传统的rTMS模式通常包括阈上脉冲刺激和大量刺激(持续时间10-25分钟)。当应用于运动区域时，普遍认为低频(≤1赫兹)主要是抑制，而较高的频率(5-20赫兹)有利于诱发MEPs。早期TMS-EEG用于评估rTMS应用于M1时对皮质兴奋性的影响。主要假设是，人类大脑皮层中rTMS调节作用的潜在机制类似于动物研究中观察到的长时程增强(long-term potentiation, LTP)和抑制(long-term depression, LTD)，这可以通过细胞外电极对电刺激响应幅度的变化来量化。关于低频rTMS，研究表明当0.6 Hz的rTMS应用于M1而不是背侧前运动皮层时，可以通过降低N45成分的振幅来调节M1兴奋性。但是对MEPs没有显著的组效应。这表明TMS-EEG是评估rTMS诱导的皮质兴奋性变化的敏感工具。TBS是一种重复的TMS协议，它使用在5 Hz载波频率下的阈下脉冲的短脉冲串(通常为30-50 Hz的三脉冲串)。该方案基于动物研究，使用theta-burst范式诱导LTP（长时程增强）和LTD（长时程抑制）。对大脑兴奋性的诱导方向取决于脉冲的时间模式。当使用间歇方式(intermittent TBS或iTBS;每10秒进行2秒TBS训练，共190秒)，运动区域皮质和脊髓兴奋性会增加。反之，当使用连续方式(continuous TBS或cTBS;共20-40 s)，观察到抑制作用。cTBS应用于M1时P30振幅下降，这与MEPs的抑制有关。此外，cTBS还增加了TMS诱发的theta和alpha振荡，减少了beta振荡。关于iTBS，发现它对N15-P30振幅没有影响。有两项研究研究了TBS应用于小脑外侧对TMS-EEG测定的M1反应性的影响。虽然在这两项小脑TBS研究中观察到相反方向的变化，但它们表明，刺激外侧小脑可导致皮层兴奋性的改变，最有可能与GABA能活性相关的神经元间的改变有关。这可能激活通过多突触途径连接小脑的局部皮质间神经元。最近的三项研究评估了TBS对DLPFC活性的影响。这些发现首次支持使用TBS来调节前额皮质反应。这些研究为iTBS对DLPFC皮层反应性的影响提供了证据，N100、P200和theta功率增加。TMS-EEG对应用于DLPFC的iTBS强度和持续时间的影响提供了重要的信息。5.3.3经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation, tDCS)tDCS通过在头皮上放置两个表面电极施加低强度电流，也可以实现M1皮质脊髓兴奋性的双向改变。tDCS相关的皮质兴奋性变化取决于放置在目标区域电极的极性，以及刺激参数，如持续时间和强度。一般来说，当阳极位于M1上方，阴极位于对侧半球的眶上区域时，MEP促进；当电极的极性颠倒时，MEP抑制。一项研究使用TMS-EEG研究tDCS对运动区域的后效应。在左侧M1上应用了阳极和阴极tDCS，并测量了对双侧M1皮质反应的即时和长期(30分钟后)影响。结果显示，tDCS对靶点(左侧) M1具有极性特异性调节作用，阳极tDCS增加，阴极tDCS降低LMFP振幅。研究者通过连通性分析研究了后顶叶(posterior parietal cortex, PPC)阳极tDCS对局部活动的在线效应(tDCS期间)和离线效应(tDCS后)，以及对相互关联区域的影响。作者认为，TMS-EEG是tDCS激活的在线和离线传播的敏感指标。然而，在解释这些结果时应该谨慎，因为在采用的连接性分析中可能存在容积导体效应。希尔和同事使用双极(即阳极- F3和阴极- Fp2)和高清(例如,阳极- F3和四个阴极Fp1, FZ, C3, F7)电极将阳极tDCS应用于左侧DLPFC，并和同一区域的假刺激tDCS比较。结果显示，在使用左/阳极和右/阴极的1.5 mA刺激后，N120 TEP成分减少。左侧阳极刺激DLPFC降低了theta和gamma振荡的功率。这些研究表明，TMS-EEG可以灵敏评估不同tDCS参数对皮层活动差异的调节。皮层成对联合刺激(paired-associative stimulation, PAS)需要使用短ISIs，将施加于周围神经(通常是正中神经)的阈上电刺激与施加于对侧M1的阈上TMS脉冲进行配对。通过调节ISI，该方案的效果与在动物模型中观察到的尖峰时间依赖可塑性(spike-timing-dependent plasticity, STDP)的效果相似，即如果突触前输入先于突触后刺激，则会促进突触传递；如果突触后刺激先于突触前输入，则会抑制突触传递。一般认为21.5 - 25ms的ISIs是促进的，而较短的ISIs (~10ms)产生抑制作用。Huber等人评估了ISIs为10 ms和25 ms的PAS对M1 TMS诱发的EEG活动的影响。在刺激部位的同侧和对侧，PAS25ms增加了皮层兴奋性。PAS10ms降低了刺激部位的GMFP和MEP振幅。最近，人们尝试在另外两个大脑皮层区域使用M1 PAS所显示的STDP原理。例如，最近通过在不同的时间间隔配对后顶叶皮层(PPC)和M1-TMS显示了Hebbian和反Hebbian样现象。当PPC刺激先于M1刺激时观察到MEP抑制，当M1刺激先于PPC刺激5和20毫秒时观察到MEP增强。TMS-EEG测量方法的发展，可以量化非运动区域的可塑性效应，最近Casula等人在DLPFC和PPC上应用PAS（成对联合刺激）方案，研究了额顶叶网络STDP的存在。这些发现从生理学上证明了STDP可以在人DLPFC中双向诱发，这可能对涉及DLPFC功能障碍的一些认知和精神障碍的治疗有意义。同时进行TMS和EEG在研究TMS对局部皮层回路，以及对远端区域和皮层网络活动的调节作用方面具有独特的贡献。TMS-EEG是MS-EMG研究皮质脊髓活动的补充。例如，这些研究为rTMS对M1 GABA能活性的调节以及对临近运动区域如前运动皮层的调节提供了进一步的证据。对于非运动区域，rTMS结果仍有待于更深入的TMS-EEG评估。TBS主要用于研究运动网络，这为TBS对皮层活动的神经调节作用提供了思路。两项研究评估了tDCS在非运动区域的作用。最后，TMS-EEG允许发展新的PAS范式，允许扩大刺激方案的范围，如非运动区域，可能用于诱导人类LTD/LTP类效应。更好地了解这些方法对TMS相关EEG生物标志物的影响，有助于进一步将TMS-EEG作为临床疾病TMS NTBS治疗的结果衡量指标。TMS-EMG已经被证明对许多精神疾病的神经生理和治疗干预有价值。然而，将其转化为临床实践受到运动区域的限制，而运动区域与治疗靶区并不密切相关。最近，TMS-EEG将TMS兴奋性测量扩展到整个大脑皮层，导致其在精神健康障碍参与者研究中的应用激增。具体来说，TMS-EEG已被用于研究临床神经生理学，包括精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍、成瘾、自闭症谱系障碍和注意缺陷多动障碍。下一节将重点描述目前的TMS-EEG在精神病学中的应用，并将讨论每一种精神疾病的临床前景。表4-8总结了这些结果。精神分裂症(schizophrenia, SCZ)是一种精神障碍，其特征是阳性(如妄想、幻觉)和阴性(如无意识、社交退缩)症状；终生患病率为2-3%。动物和死后研究表明存在兴奋性和抑制性神经元功能障碍，例如DLPFC中的GABA能神经元功能下降。一些研究使用TMS-EMG来评估SCZ M1中兴奋和抑制的完整性，集中于M1 GABA能抑制的改变。根据TMS-EMG研究和TMS-fMRI研究，传导性和连通性也被证明是破坏的。然而，由于能够评估SCZ的效应性连接，TMS-EEG提供了一种独特的工具，以进一步研究连接的改变。迄今为止，大多数研究使用TMS-EEG阐明SCZ的神经生理学特征，而没有研究评估TMS-EEG的具体治疗措施的影响(见表4)。总的来说这一领域可分为几个核心主题：使用成对脉冲TMS的额叶皮质抑制；单脉冲TMS诱发的EEG振荡，包括运动区和额区固有频率；皮质兴奋性和连通性的TMS相关EEG测量；以及使用TMS-EEG的任务相关活动。
使用成对脉冲TMS研究额叶皮层抑制：SCZ患者表现出对LICI(长时间间隔皮质内抑制）(DLPFC靶点)诱导的gamma振荡抑制受损，而对同一区域的单脉冲TMS反应有正常的gamma振荡活动。这表明，抑制控制而不是gamma振荡的产生可能是SCZ病理生理学特异性，并可能成为该疾病额叶抑制缺陷的神经生理学标记。运动区和额叶区的额TMS诱发的固有频率：Ferrarelli等人评估SCZ患者TMS诱发的固有前运动频率的完整性，即gamma振荡。与对照组相比，SCZ患者表现出gamma振荡的振幅、同步性和传播改变，提示负责产生和同步gamma振荡的额-丘脑-皮层回路受损。兴奋性和连接性研究：Frantseva等人认为，未能整合局部和分布式神经回路的活动，可能与抑制性神经元间功能障碍有关。为了验证这一假说，作者使用TMS-EEG检测SCZ患者TMS诱发的皮质信号传播的中断模式。患者表现出过度的神经兴奋扩散。在以前的研究中观察到的固有频率的初始局部下降可能会导致邻近和远端区域过度异常的皮质激活。使用TMS-EEG研究任务相关活动：Ferrarelli和同事旨在评估顶叶、运动、前运动和前额叶皮质活动(SCD)和连接(SCS)，并探索与受损的情景记忆和执行功能的潜在关系。研究表明，额叶区域和其他皮质区域之间的效应性通信发生了改变，这与之前的TMS-EMG和TMS-fMRI研究一致。如上所述，TMS-EEG研究为改变皮层抑制(如LICI（长时间间隔皮质内抑制）)提供了进一步的证据，并为额叶区域的电生理标记(如gamma波振荡和连接的异常产生和调制)提供了新的证据。这些发现强调了将结果转化为临床应用的前景，如开发新的神经生理学和皮质靶向治疗干预方法。最近发展的新型成对脉冲TMS-EEG测量皮层抑制/兴奋性，如ICF和SICI，可以更好地表征SCZ的抑制和兴奋失衡。正如之前的TMS研究表明的那样，SCZ的可塑性改变和GABA能抑制与皮质可塑性机制密切相关。未来的研究可以使用TBS和针对DLPFC的新型PAS方案，利用TMS-EEG来研究非运动区域的皮质可塑性完整性(见5.2节)。此外，TMS-EEG仍将用于研究几种治疗干预对SCZ神经回路的影响，如深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)、rTMS和药理学。重要的是，纵向TMS-EEG研究，包括疾病的几个阶段和不同的主要症状(例如，阳性和阴性)，对于更好地理解这种严重精神健康障碍的神经生理过程是必要的。重度抑郁症(major depressive disorder, MDD)是最常见的情绪障碍。其特征是存在抑郁情绪和/或失去兴趣，以及一些躯体、植物和心理症状。抑郁症的神经生物学是复杂的。TMS-EMG研究曾表明，运动皮层的皮层抑制/兴奋模式的改变(例如，SICI减少)是疾病病理生理学的一部分。静息EEG证据表明MDD振荡模式改变。例如，额叶间半球不对称，即，左侧额叶活动减少，右侧额叶活动增加。这启示了对额叶区域进行rTMS治疗以恢复这种不对称性。自2008年被美国FDA批准，rTMS现在是抗抑郁药物治疗失败后的一线循证接受治疗。休息时的EEG和神经成像方法已被广泛用于评估rTMS的效果，TMS-EEG提供了一种高度灵敏的替代方法。大多数研究使用TMS-EEG作为不同类型干预的效果标记，即电休克治疗（electroconvulsive therapy, ECT）、磁癫痫治疗、PAS和theta脉冲刺激。主要结果显示在表5中。
如上所述，ECT常用于治疗难治性抑郁症（treatment-resistant/refractory major depression, TRD）。研究人员调查了一个疗程的ECT治疗对TRD患者额叶皮层的影响，结果显示ECT治疗后在额叶区域皮质兴奋性振幅增加(通过IRA和IRS测量)。早期TEP频谱功率的增加与情绪改善也有正相关的趋势。这些神经生理变化可能反映了治疗导致的皮质可塑性机制，并显示了TMS-EEG在测量ECT诱导的客观神经生理变化方面的效用。磁休克疗法(magnetic seizure therapy, MST)最近被开发为ECT的替代疗法，其与较少的认知不良反应相关。Sun等人利用TMS-EEG评估了TRD的基线皮质抑制是否可以预测MST治疗过程对自杀意念的影响。这项研究强调了神经生理学的基线测量，如皮质抑制水平，最终可以帮助选择更有可能对特定治疗有反应的患者。正如第5.3节所讨论的，TBS是一种相对新颖的rTMS方案，它比传统的rTMS需要更短的刺激时间和强度。最近的试验研究了它在MDD中的作用，并显示出与rTMS获得的效果相似。有研究评估了10次双侧DLPFC theta脉冲刺激(左侧iTBS和右侧cTBS)对额叶振荡频率的影响。双侧TBS诱导了两侧DLPFCs振荡活动的重新排列，并通过调节缓慢和快速的前额皮质振荡活动得到临床改善。这些结果表明MDD患者的前额叶可塑性发生了改变。如第6.1.1节所述，Canali等人显示，与健康对照相比，SCZ、MDD以及双相情感障碍(biplolar disorder, BP)患者额叶区的主要固有频率均较低。这可能是这些精神疾病皮质丘脑损伤的共同神经生物学机制的结果。如前所述，BP(双相情感障碍)是一种常见的情绪障碍，BP的特征是躁狂和抑郁障碍的完全缓解，其中I型指至少发生一次躁狂发作，II型指存在轻度躁狂和抑郁发作。MDD中使用的神经调节治疗也被用于缓解BP的抑郁。例如，一些试验显示，rTMS在治疗BP抑郁期和改善额叶电生理活动方面有良好的效果。在一系列研究中，采用TMS-EEG评估了一系列新的治疗方法，即时间疗法(睡眠剥夺和光照疗法相结合)对I型BP MDD患者的效果(见表5)。与健康对照组相比，I型BP MDD患者基线时gamma/beta频率较低。诱发的脑振荡在治疗后没有改变，仍然低于对照组，并且这与症状缓解无关。作者认为，固有额叶频率的减少可能代表了伴有BP的MDD的一种特征。在情绪障碍中使用TMS-EEG，可以更好地了解不同抗抑郁疗法对神经功能的影响，并可能帮助确定哪些患者可能对特定类型的治疗有反应。由于神经调节方法，如ECT, MST和rTMS，在临床环境中经常使用，TMS-EEG的临床应用是非常重要的，并可能最终成为临床设备的核心部分。未来的研究应侧重于比较不同的神经调节治疗对TMS诱发活动各指标的影响，以及探讨药物治疗和心理治疗的影响。TMS-EEG也为抑郁症的病理生理学提供了独特的见解，这有待于进一步的探索。6.1.3物质使用障碍(substance use disorders, SUDs)SUDs是一种慢性复发性脑疾病。酒精依赖是一种常见的SUDs类型，美国男性和女性的患病率分别为7.4%和4.7%。在其他几种神经递质中，已知酒精对GABA能和谷氨酸能的传递有影响。最近有人对使用TMS治疗酒精成瘾感兴趣。例如，M1的TMS-EMG研究显示皮层抑制和兴奋性损伤，如皮质静默期增加和运动阈值增加。尽管TMS-EEG在SUDs研究中有巨大潜力，但只有一项研究使用该技术来研究酒精依赖(表6)。Naim-Feil及其同事专门研究了酒精依赖(alcohol-dependent, ALD)患者解毒后的皮质抑制。患者在双侧DLPFCs中都表现出皮层抑制减弱(LICI)。此外，也使用TMS-EEG研究了酒精摄入对健康对照组的急性影响，发现酒精可导致前额叶皮质兴奋性减少，如TEP振幅和GMFA(全局平均场振幅)，运动皮层TMS诱发的N100响应减少，以及运动和前额叶皮层之间功能连接改变。
6.1.3.1总结和未来的临床应用：物质使用障碍。由于侵入性和非侵入性脑刺激技术已被证明是治疗SUD的有前途的临床工具，重点应该放在使用TMS-EEG来更好地理解这些技术在患者中的影响。TMS诱发活动的测量，如TEPs和诱发振荡，也可以用于探索药物干预的潜力，监测随时间推移的大脑可塑性，进行个体化治疗和结果预测。重要的是，未来的研究还应该关注其他重要的SUDs，如大麻和尼古丁成瘾。6.1.4自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder, ASD)ASD是一种神经精神发育障碍，主要表现为社交障碍和重复行为及兴趣受限两个核心领域的症状。最近的研究提出，神经回路兴奋-抑制失衡，以及结构和功能连通性中断可能扮演重要角色。ASD的TMS-EEG研究见表7。
基于ASD胼胝体(corpus callosum, CC)的结构变化，Jarcok和同事认为，虽然CC的微小结构改变之前已经被证明，但与ASD核心缺陷的病理生理学更密切相关的其他结构(如DLPFC)，可能是神经发育障碍连接完整性的TMS-EEG研究中更可靠的靶点。与兴奋性/抑制性不平衡理论一致，另一项研究主要评估EEG高频（即gamma和beta）与GAVA系统相关的功率和连接，主要有三个位点被认为与ASD有关：DLPFC、M1和右颞顶叶联合处。ASD和健康志愿者在所有位点所有频段的振荡活动(功率和相位)和连接(功率同步)均无显著差异。然而，ADS患者有beta频段相位同步降低的趋势，这与更高水平的自闭症特征相关。作者认为，样本选择可能影响了结果。然而，他们认为皮质反应中细微的神经生理差异可能与成人ASD患者的特定特征有关。6.1.4.1总结和未来的临床应用：自闭症谱系障碍。到目前为止，两项关于ASD的TMS-EEG研究都报告了阴性结果。然而，这两项研究在测试总体样本方面有局限性。最近有几项TMS-EMG研究探索开发ASD潜在的生理生物标志物，如皮层抑制受损，以及rTMS作为治疗干预的可能性。TMS-EEG作为皮质抑制和连接的一种测量手段，值得进一步应用研究。6.1.5注意缺陷多动障碍(Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)ADHD是儿童最常见的神经精神障碍；它的主要特征是冲动、多动和注意力不集中。皮质抑制功能受损被认为在ADHD的病理生理学中起着重要作用，与前额-皮下执行控制系统的低效率自上而下调控有关。TMS-EEG研究侧重于测量抑制行为任务中的皮质抑制，以及结合可塑性诱导的非侵入性方案(见表8)。
TMS-EEG最初用于评估自上而下的控制在多大程度上有助于降低ADHD患者的运动皮层抑制：静息和运动准备、执行期间TMS诱发的N100研究。ADHD儿童在休息时表现出N100振幅降低和N100潜伏期降低。ADHD患者N100振幅的下降程度较轻，表明在运动执行过程中改变抑制的能力降低。TMS-EEG也被用于监测rTMS在ADHD儿童中的实时效果，结果显示，在应用于M1的1Hz rTMS中，N100振幅首先降低，然后达到平稳。研究还显示，与假rTMS相比，1 Hz rTMS后N100振幅降低。有趣的是，N100对诱导的变化比MEPs更敏感，而MEPs不受1 Hz rTMS的显著调节。6.1.5.1总结及未来临床应用：注意缺陷多动障碍。 N100可能是ADHD运动皮质抑制异常的标志。此外，TMS诱发的N100可以提供比MEPs更多的信息。未来的研究应集中在DLPFC和认知抑制任务中的其他皮层区域。TMS-EEG结合成对脉冲范式也有助于阐明额叶区域(如DLPFC)的抑制性缺陷。神经疾病疾病包括影响中枢神经系统的疾病，从获得性脑损伤如中风到神经退行性疾病。自1985年面世以来，TMS-EMG极大地促进了我们对几种神经系统疾病的神经生物学知识的了解，特别是主要影响运动系统的疾病，如运动障碍，以及由非运动区域引起的疾病。此外，越来越多地使用NTBS方案，如tDCS和rTMS作为潜在的治疗方法。迄今为止，TMS-EEG已应用于阿尔茨海默病、中风、帕金森病、亨廷顿病、意识障碍、轻度创伤性脑损伤和癫痫等神经疾病。主要结果如表9-14所示。6.2.1阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)AD是最常见的痴呆症。其特点是与神经纤维缠结和β-淀粉样斑块形成相关的进展性神经元退行性改变，首先影响内侧颞叶结构，然后发展到边缘结构和皮质区域。轻度认知障碍(Mild cognitive impairment, MCI)被认为是AD的前驱期，它与AD发病风险增加有关。静息EEG和神经成像有助于更好地理解AD和MCI，提示连接改变可能发生在结构变化之前。TMS-EMG研究也有助于理解AD的神经生理生物标志物，有证据表明在疾病早期M1过度兴奋，以及皮质抑制(SICI) 改变和胆碱能短潜伏期传入抑制(SAI)。四个研究使用TMS-EEG研究AD的神经生理学，而两个研究使用TMS-EEG测量NTBS干预引起的变化(见表9)。
Julkunen和同事用TMS-EEG在小样本的AD和MCI患者中(每组5例)，比较了两组与对照组的连通性和皮质反应。结果证实AD的P30振幅降低，P30振幅可用于区分AD与健康人群，也可用于区分AD与MCI人群。P30与痴呆症状量表之间存在相关性。另一项TMS-EEG研究比较了AD患者与年轻和老年健康受试者，发现AD患者左侧额上皮层TMS的早期和局部EEG反应不受生理衰老的影响，但明显受损。另一组也采用TMS-EEG研究AD，以进一步研究AD感觉运动皮层功能的神经生理特征。研究结果支持M1超兴奋性的观点，并将其扩展到感觉运动回路。超兴奋性也体现在P30振幅的增加，这与Julkunen的结果相反。这可能受药物，如胆碱酯酶抑制剂的影响。在最近的一项研究中，Koch等人采用了TMS-EEG方法，利用假对照交叉设计，检测14名前驱期AD患者楔前叶(precuneus, PC)上应用高频rTMS治疗引起的神经和连接变化。研究结果显示，通过增强β波段大脑振荡的功率和相位同步性，病人的PC神经活动增加，这可能表明PC和默认网络中内侧额叶区域之间的功能连接发生了改变。6.2.1.1总结和未来的临床应用：阿尔茨海默病。AD和MCI的TMS-EEG研究数量仍然有限，少数研究是在小人群中进行的。然而，研究结果确实表明，该方法具有临床应用潜力，可以更好地理解这种神经退行性疾病中神经生理变化的演变，如兴奋性和连接改变。最近新型NTBS干预对AD影响的研究，即楔前叶高频rTMS和DLPFC PAS，清楚地表明TMS-EEG作为NTBS诱导的神经变化和神经可塑性的标志物的潜力。此外，TMS-EEG可以帮助阐明药物治疗对皮层兴奋性和连通性的影响，如胆碱酯酶抑制剂。任务相关的TMS-EEG也是研究AD的一个有趣途径，以更好地理解记忆障碍的过程。Rose等人在最近的TMS-EEG研究中，使用TMS重新激活潜在的工作记忆。最后，TMS-EEG在神经退行性疾病(如AD)中的应用需要系统的研究来阐明正常衰老和潜在的神经病理过程的相对贡献。卒中是一种使人衰弱的后天神经损伤，在卒中后经常观察到认知、运动和语言障碍。该领域研究的核心是更好地理解损伤后的可塑性机制，并学习如何通过作用于这种可塑性来促进恢复。脑刺激技术，如rTMS和tDCS，越来越多地被用作辅助治疗，以促进症状的可塑性和恢复，如语言技能。目前的治疗是针对同侧或对侧病灶区。尽管有令人鼓舞的发现，但缺乏有效治疗中风的客观预后指标，特别是在M1之外应用时。有四项研究采用了TMS-EEG，一项作为中风后失语症的治疗标记，三项用于研究卒中后运动功能障碍的神经生理学(见表10)。
超过20%的缺血性卒中患者会出现失语症，即影响言语理解和/或产生的语言障碍。Cipollari等人通过并行语言治疗(即同时进行旋律语调治疗)，评估了右侧阳极与假刺激 tDCS对TMS-EEG皮质反应的影响。他们的发现表明，功能改善的潜在机制可能与靠近受刺激区域的皮层反应性变化有关，阳极tDCS可能增加标准治疗的效果。如上所述，许多研究评估了使用MEPs作为卒中后运动恢复的标志物。然而，TMS-EEG可能是一个更强大的工具，用于探索脑卒中后发生的局部活动和连接变化。因此，TMS诱发的N100成分被用于识别急性脑卒中后患者的神经生理变化，并评估与临床症状恢复的关系。较好的预后与可靠的同侧N100相关，即使同侧MEPs不能被诱发。作者建议，当探索不同的回路(皮质脊髓束与皮质下回路)时，将这两种方法结合起来可以提供更好的神经生理预测器。TMS-EEG也被用于评估慢性中风患者半球间效应性连接的完整性。最近，Pellicciari等人进行了一项TMS-EEG的纵向研究，以评估皮质下缺血性卒中导致运动症状后皮层重组的时间过程。作者得出结论，TMS-EEG是一种有用的工具，以表征和纵向跟踪中风后临床相关变化。对于脑卒中的TMS-EEG研究很少，仅在小样本中进行。结果表明，TMS-EEG可作为失语治疗效果的生物标志物，并可作为脑卒中后M1可塑性改变的神经生理指标。TMS-EEG是一种比TMS-EMG更好的预后测量方法，并能纵向监测神经变化，但这还需要在更大的研究样本中得到证实。至于未来的发展方向，在大样本中进行纵向研究来评估TEPs作为预后预测和治疗效果指标的潜在效用将是很有趣的。6.2.3帕金森病(Parkinson’s disease, PD)PD是一种运动障碍，其特征是静止时的运动障碍、僵硬和震颤。PD的病理生理学表现为黑质多巴胺能神经元的缺失，并与基底神经节多巴胺缺乏有关。之前的TMS-EMG研究表明，左旋多巴和DBS均可作用于运动皮层M1皮质内抑制回路。只有一项研究探讨了TMS-EEG作为治疗效果标记的潜在用途(表11)。
具体来说，使用TMS-EEG来评估左旋多巴和丘脑下核DBS (STN-DBS)对M1神经生理状态和连接的不同影响。单独应用时，STN-DBS可选择性增加早期TEPs (45-80ms)和TMS诱发的alpha活性。当与左旋多巴联合应用时，观察晚期成分(~100 ms)和β活性。作者认为STN-DBS可能作用于GABAAR 介导的神经传递，而左旋多巴可能作用于GABABRR介导的神经传递，特别是对晚期TEP成分的调节。TMS-EEG可以研究PD治疗的潜在机制，如左旋多巴和DBS，以及rTMS和其他NTBS技术。鉴于TMS-EMG对PD中M1异常的理解有很大的贡献，TMS-EEG的神经生理学研究可以提供进一步的重要见解。此外，TMS-EEG可作为PD纵向神经生理变化的标记物，并有助于阐明左旋多巴诱发运动障碍的机制。它还可以提高对认知症状背后的神经机制的理解，以及M1之外的皮层区域的参与，如小脑。6.2.4亨廷顿病(Huntington’s disease, HD)HD是一种与皮质纹状体功能障碍相关的运动障碍，由亨廷顿基因(Huntingtin gene, HTT)中胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(cytosine-adenine-guanine, CAG)三联体病理扩张引起。它的主要特征是运动症状，如舞蹈病和肌张力障碍，以及认知和精神障碍。一些TMS - EMG研究显示了初级运动皮层的神经生理异常，如皮质抑制改变。只有一项研究探讨了TMS-EEG作为HD神经生理学标记的潜在用途(表12)。
Casula等人研究了16名携带HTT CAG突变的前症状HD (preHD)患者与16名健康志愿者运动系统(M1和前运动皮层)神经活动的同步性改变。通过ITC（试次间相干）指数评估，M1刺激时，HD突变携带者在theta和beta波段的相位同步降低，而在运动前刺激后没有观察到差异。根据TEPs和GMFP，HD突变携带者在M1刺激后150-250 ms左右也表现出TMS诱发的皮层活动增加，但在前运动皮层没有。此外，在行为运动任务(如加速轻敲任务)中表现出更好运动表现的参与者表现出更大的相位θ同步和增加的TMS诱发的皮层活动(GMFP)。作者认为，这些异常可能反映了运动网络同步和去同步的时间损伤。HD是一种神经退行性运动障碍，TMS-EEG很可能提供新的研究途径，以更好地理解运动网络中的神经异常，以及受该疾病影响的非运动区域，如额区。迄今为止，唯一一项使用TMS-EEG的研究表明，即使在临床前阶段，它也是研究HD相关运动网络神经生理变化的敏感工具。因此，TMS-EEG可用于研究HD神经生理改变的纵向演变。未来的研究应该探索非运动区域的皮层抑制异常。此外，TMS-EEG在研究治疗对神经活动的影响方面也有很大的潜力。6.2.5轻度创伤性脑损伤(Mild traumatic brain injury, mTBI)mTBI被定义为由于外部物理力量对头部施加机械能而导致的急性脑损伤。针对运动区域的多项TMS-EMG研究显示，皮质内抑制存在短期和长期损伤，可能与GABA能活性有关。然而，其他脑区比M1更容易受到外部力量的影响。在该人群中，仅进行了两项TMS-EEG研究(表13)。
TMS-EEG首次用于多模态案例研究，以探索mTBI后恢复的客观神经生理标记。具体来说，在损伤后2周和6周休息时评估患者的运动皮层TEPs，以及在M1上进行一次cTBS前/后评估。在作者认为TMS-EEG可以作为mTBI后皮质异常的神经生理标记。另一组人员研究完全恢复且症状持续的mTBI患者的TMS-EEG反应。作者的结论是TMS-EEG强调了mTBI后大脑长期的功能变化，这可以区分无症状和有症状的个体。
6.2.5.1总结及未来的临床应用：轻度创伤性脑损伤。TMS-EEG为mTBI的研究提供了巨大的潜力，但目前仅进行了两项小型研究，缺乏证据。纵向TMS-EEG研究可以极大地提高对mTBI后神经生理改变的时间过程的认识，如皮质兴奋、皮质抑制和连接的变化，以及与退行性疾病的潜在发展的关系，如慢性创伤性脑病。6.2.6意识障碍(Disorders of consciousness, DOC)DOC是由严重的脑损伤引起的，临床上分为(1)无反应清醒症状(unresponsive wakefulness syndrome, UWS)或植物状态(vegetative state, VS)：清醒而没有意识，患者眼睛睁开但没有反应，只能反射性运动；(2)最小意识状态(minimally conscious state, MCS)：不能交流的患者，他们可以执行不一致的，有限的自主运动作为意识的迹象。闭锁综合征(locked-in syndrome, LIS)是指身体完全瘫痪，但感觉和认知功能保留，不是DOC，但经常被误认为DOC。目前对DOC的诊断是基于床边评估，观察在感觉刺激或对命令做出反应后的非反射性行为。因此，它们在很大程度上依赖于感觉和运动通路的完整性。在这种情况下，TMS-EEG提供了巨大的潜力，因为它不需要患者的任何主动参与或任何语言理解，并且独立于感觉运动通路的完整性。此外，TMS-EEG可以研究效应性连接，即，皮质区域之间快速的因果交互，这被认为是意识的先决条件。6项研究使用TMS-EEG作为诊断工具来突出DOC的神经生理特征，1项研究使用TMS-EEG来研究rTMS治疗的效果(表14)。
Rosanova和同事首次使用TMS-EEG检测和跟踪意识的神经关联，他们评估了17名处于UWS、MCS、LIS或急性昏迷的无意识患者的效应性连接。TMS-EEG测量效应性连接的方法在完全无反应的患者和表现出最小意识迹象的患者之间有明显的差异，而在逐渐恢复交流能力的亚急性患者中，皮质效应性连接在早期就恢复了。同样，Ragazzoni等人验证基于TEP的皮层反应性和连通性指标是否可以区分UWS和MCS患者。这再次表明，TEPs可以作为DOC中意识水平的有效指标。为了证明TEPs是对直接刺激的真正皮层反应，因此只能在完整的皮层上记录，我们刺激3名UWS患者几个损伤区和非损伤区来记录TMS-EEG。研究表明，只有当保留的脑区被锁定时，才会产生TEPs，这表明TEPs反映的是直接激活皮质源，而不仅仅是激活外周头皮肌肉，或TMS线圈的点击和振动所产生的听觉和体感反应。TMS诱导的振荡活动也被认为是区分UWS和MCS患者的工具。在患者中，在感觉运动区域观察到alpha和beta的早期同步。作者认为，这些结果可能表明患者的大脑信息处理减少，以及皮质模式的重新排列。扰动复杂性指数(perturbational complexity index, PCI)也用于客观地对UWS患者分级并检测MCS患者。作者提出，这种基于PCI的分级最终可以帮助定向进一步的治疗，如高复杂性患者的康复计划或低复杂性患者的神经调节。在随后的一项研究中，Bodart及其同事证实了PCI的临床有效性。此外，作者研究了PCI分级与18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)的一致性。以前的研究表明，rTMS在DOC中的临床改善。最近的一项案例研究使用TMS-EEG来评估rTMS治疗后恢复的证据，对一名诊断为MCS的DOC患者在基线时对左侧DLPFC连续20次10Hz的rTMS治疗。观察到临床进展性改善，伴有TEPs振幅和复杂性(即GMFP振幅和PCI值)的变化。本研究提示TMS-EEG可能有效评估rTMS方案在DOC中所引起的变化。 在没有行为反应的情况下评估意识水平所涉及的独特而复杂的问题非常适合于TMS-EEG，它能够探测处于无响应状态的丘脑皮层回路。迄今为止，TMS-EEG已被证明在评估DOC的意识水平方面非常有效，并有可能成为临床常规实践的一部分，但是仍需要一些技术发展来简化和标准化实验设置。在大量的DOC患者中进行的进一步研究可以确定一些客观的测量方法，如PCI，是否可以作为可靠的诊断和预后指标。值得注意的是，TMS - EEG也极大地促进了健康个体意识神经基础的研究，如在睡眠或药物诱导麻醉期间。癫痫是最常见的神经系统疾病之一，头皮EEG仍然是主要的诊断方式，但有一定的局限性。TMS-EEG对于探索癫痫的病理生理基础尤为重要，并可能进一步提高EEG的诊断和预后潜力。在局灶性癫痫中，有两项研究使用TMS-EEG来表征致痫灶中的TEPs，而有四项研究使用TMS-EEG来研究遗传性全身性癫痫(genetic generalized epilepsy, GGE)的潜在病理生理学。结果汇总如下(详细结果见表15)。
在一项开创性的TMS-EEG研究中，Valentin等人调查了15名局灶性癫痫患者和一组健康受试者。他们在静息运动阈值处施加了一系列单脉冲刺激，并在几个标准电极位置上使用了8字形线圈。研究表明，活跃性癫痫患者的“连接”区域以皮质高兴奋性为特征，在TEPs后期(225-700 ms)正常的GMFP异常增加。这种异常是特定于“连接”区域的，在健康受试者中不发生。作者认为TMS-EEG可以作为脑灰质异位情况下癫痫的生物标志物。关于遗传性全身性癫痫(GGE)，一些研究强调了全身性癫痫患者与健康对照受试者在TEP特征方面的差异。研究表明，全局性癫痫患者在晚期TEP的N100和P180成分表现出共同的异常皮质反应，以及皮质反应的明显变化。最近，设计了一项探索性的II期TMS-EEG研究，具有双重目标。第一步，作者试图优化研究GGE患者皮层兴奋性的脑刺激方案。众所周知，癫痫病的所有EEG激活方法(如过度换气、光刺激、睡眠剥夺等)都是为了诱发EDs。因此，研究了不同的TMS参数的相对重要性及其诱导EDs的能力。初步实验表明，与8字形线圈相比，圆形线圈在诱导EDs方面明显更有效，这表明在GGE患者中，要获得这种激活效果，必须刺激临界质量的脑组织。刺激强度(stimulus intensity, SI)水平是另一个至关重要的参数。作者遵循直接皮层刺激致痫区域定位的标准做法，通过增加SI，直到引发EDs或达到最大的、可耐受的SI水平，同时采取预防措施，以避免过度刺激和不良副作用。本质上，这个特殊的方案旨在追踪触发EDs的阈值(致痫阈值)，而不是根据运动皮层兴奋性微调所使用的SI水平。第二步，最终方案应用于25名GGE患者和一组健康对照组(n = 12)。对GGE患者进行前瞻性随访，并将其分为对抗癫痫药物有反应的患者(n = 13)和无反应的患者(n = 12)。指数检验区分患者与对照组的最大交叉验证准确性为0.92，区分有反应者与无反应者的最大交叉验证准确性为0.80。基于这些数据，我们认为TMS-EEG是一种很有前景的癫痫诊断方法，并应进一步作为GGE严重程度分级的手段。TMS-EEG的出现为癫痫的研究开辟了新的途径。在癫痫患者中，TMS可引起包括EDs在内的异常EEG反应，这对诊断和预后有重要意义。在局灶性癫痫中，TMS-EEG可以可靠地识别出致痫区域，并提供了灰质异位的皮质高兴奋性的证据，这与异常连接模式有关。在GGE中，TMS诱导的EDs提供了对癫痫病理生理学机制的见解。此外，异常的TEPs可能被用于癫痫的诊断。值得注意的是，TMS对致痫网络既能发挥激活作用，也能发挥抑制作用。这些研究说明了rTMS-EEG可以监测TMS刺激对脑癫痫样活动的影响。此外，他们提出了一种有趣的可能性，即TMS对EDs的作用可能作为对无创或有创神经调节技术(如直接皮层刺激)反应的替代标记。使用TMS-EEG研究精神和神经疾病的病理生理学，伴随着临床研究所特有的各种挑战。在本节中，我们将概述其中的一些挑战，并为未来临床TMS-EEG研究提供建议。虽然药物-TMS为TMS-EEG信号的神经机制提供了更深入的认识，这些研究也强调了药物在解释健康人群和临床疾病患者TMS诱发的EEG活动差异时潜在的混杂影响。鉴于大多数临床人群正在服用某种形式的药物，而健康对照组通常没有，组间的差异可能只是反映药物的效果，而不是疾病本身的病理生理学。不仅是临床TMS-EEG，在所有临床研究中，从病理生理学中分离药物作用的挑战都是常见的。一种解决方案是测试参与者在服药和不服药期间，或者测试那些临床稳定且目前不需要药物治疗的参与者。然而，为了研究目的而停止用药存在一些实际和伦理问题，特别是当参与者可能无法从研究干预中获得直接利益，且与停止用药相关的风险很高时。此外，长期用药可导致大脑结构和功能的改变，这可能被错误地归因于疾病的进展。减少长期用药影响的另一种选择是，在患者用药的早期阶段对他们进行测试，或测试那些患病的高风险人群。另外需要考虑的是某些药物可能会改变癫痫发作阈值。虽然很少有确诊的癫痫发作发生在单次或双次脉冲TMS范式下，但rTMS范式具有更高的癫痫发作风险。因此，在进行临床TMS-EEG研究的计划、参与者筛选、执行和环境方面都需要仔细考虑。6.3.1.1建议。在可能的情况下，TMS-EEG显示的疾病病理生理学应该在不同的疾病阶段，在服药和不服药组得到确认。即使考虑了TMS安全指南，临床TMS-EEG研究也应该对那些服用改变癫痫发作阈值的药物的患者格外谨慎。TMS-EEG结果对刺激参数高度敏感，如线圈相对于底层解剖的位置/角度，以及刺激强度。许多临床疾病与大脑解剖的变化有关，这些变化有可能影响这些参数。因此，在可能的情况下，控制潜在解剖结构的差异是很重要的，以确保不同的群体和个体接受可相互比较的刺激。目前还没有确定的TMS-EEG措施来设置运动和视觉以外区域的线圈位置或刺激强度。立体定向神经导航仍然是基于个体化解剖定位非运动/视觉区域TMS线圈位置的“金标准”。然而，这种方法需要专用设备，而且可能会增加获取所有参与者MRI扫描的费用。其他常见的方法包括使用基于头皮的标记物，如EEG电极，来决定刺激部位。这种方法在群体水平上是有用的。然而由于解剖差异，它在个体水平上仍然受限。刺激强度通常根据M1中获得的RMT（resting motor threshold，静息运动阈值）来确定，而不考虑刺激位点。然而，这种做法的有效性受到了质疑。一些神经导航系统考虑到个体解剖结构，以预测TMS在底层皮层产生的电场。基于该模型调整刺激电场强度和方向，为规范非运动区域的刺激剂量提供了一种方法。然而，这种方法的准确性可能需要进一步验证。目前，大多数实验使用听觉掩蔽和/或泡沫来帮助减少TMS诱发的EEG活动的感觉输入。这种方法，加上刺激参数的应用，能够在受刺激部位引起对TMS的显著皮层反应，使我们能够成功地收集真正的大脑电位，而感觉相关的混杂因素所带来的贡献可能微不足道。另一方面，假条件的应用可能是一个有价值的策略，最终减去多感觉成分，从而恢复由TMS引起的真正的皮质激活。然而，这种方法不能应用于不合作的患者，他们的感知觉心理物理参数无法收集。在可能的情况下，应使用立体定向神经导航来根据个体解剖结构标准化诱导电场的强度和方向。在重复测量设计的情况下，立体定向神经导航也被推荐用于线圈定位。此外，还应考虑脉冲的持续时间和波形，使不同的脉冲波形具有可比性。刺激靶点的规划可能基于任务相关的激活(由fMRI决定)，解剖连接(来自扩散张量纤维束成像)和/或功能连接（例如静息态fMRI）。特别是当刺激运动皮层以外的大脑区域时，鉴于非运动区域刺激强度标准化方法的不确定性，如果无法进行电场建模，则应报告可能影响刺激强度的措施，例如刺激部位的头皮到皮层的距离。在记录和估计信噪比的过程中对TEPs的在线检测对于确定TMS是否有效地传递到皮质表面也是至关重要的。最后，当需要使用假性条件时，开发精心设计的实验策略来准确地重现TMS产生的间接感觉活动是很重要的。正如第3节所讨论的，TMS会在EEG记录中产生大量伪影，这需要专门的分析流程来去除，从而揭示潜在的神经活动。直到最近，还没有专门的软件用于TMS-EEG分析。清洗TMS-EEG数据的具体分析步骤，以及这些步骤的顺序会影响最终的TEP。如果在一项研究中使用相同的流程来进行组间比较，这就不是一种限制。然而，使用TMS-EEG来验证潜在的病理生理机制或生物标志物需要组内和组间复制。因此，在研究和小组之间建立和使用标准化的流程和分析指标是很重要的。开源TMS-EEG分析软件的开发已经在解决这个问题上取得了一些进展。然而，对于最合适的TMS-EEG分析流程，目前还没有达成共识。对不同的TMS-EEG伪影去除方法进行比较和验证是有必要的。临床TMS-EEG研究中使用的分析流程和指标应该被充分详细地描述，以允许其他组复制该方法，并且这些应该向所有研究人员提供。使用的清理和预处理分析代码也应该与研究文章一起发布，以允许完整和准确的复制。这对于推动该领域向前发展和鼓励目前缺乏的重复性研究至关重要。TMS-EEG技术的一个优点是可以广泛选择可用的后处理分析；任何现有的EEG分析方法都可以应用于TMS-EEG数据。这在结果中引入了很大的异质性。因此，促进该领域发展的一个重要方面是在报告和描述TMS引起的反应时采用更标准化的方法。例如，一些研究报道了TEP特性，如分量振幅，而另一些研究只报道了GMFP/LMFP特性或振荡特性。这一因素也极大地限制了结果的可重复性，而这对于使用TMS-EEG作为临床工具是至关重要的。本文报道的大多数临床研究都是在小样本中进行的，具有高度特异性的分析。重要的是，大多数研究从未被其他研究小组重复过。鉴于上述局限性，我们建议公布所有用于TMS-EEG结果后处理的源代码，从而允许在未来的研究中直接复制比较。至于前处理，发展后处理流程将大大有助于结果的再现性。因此，我们建议该领域开发一个标准化的后处理分析模板，以促进再现性，并帮助开发特定大脑区域TMS-EEG活动的一致测量。这种流程可以包括以下标准测量：(1)主要TEP成分;(2) TEPs的时空分布;(3) GMFP/LMFP分析;(4) TMS诱发的振荡(即ERSP)。最后，我们建议在大样本中发表重复研究。TMS-EEG已被证明是一种非常有前景的技术，可以提高我们在健康和疾病状态下的无创探测大脑功能的能力，提供与兴奋、抑制、振荡神经元活动、连通性和可塑性相关的可靠、客观和可量化的信息。在健康人群，本综述强调使用运动区皮质抑制和激发的标准TMS范式,如LICI和SAI，揭示了皮质的神经生理学特性。但最重要的是在非运动皮质区域，如DLPFC，它对几种临床疾病的病理生理学以及认知和情感过程至关重要。药理学-TMS-EEG使我们能够更好地理解TMS诱发的神经生理学活动，例如在不同意识状态下区域间连接的变化，以及药物对特定TEP成分振幅的调节。TMS-EEG也提供了一种客观的工具来系统评估非运动脑区NTBS方案的有效性。这也可以为临床人群带来改进的、更安全的和优化的NTBS治疗(如rTMS和TBS)。自2008年以来发表的48篇回顾性临床研究结果表明，TMS-EEG是一种非常有价值的工具，可以检查影响大脑疾病（如SCZ、情绪障碍、自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病、中风、轻度创伤性脑损伤和意识障碍）相关的生物缺陷。TMS-EEG与其他神经成像技术结合使用具有巨大的临床前景。未来的工作应该集中在研究结果的复制上，这对于更好地理解脑功能障碍的TMS-EEG神经生理标记的可靠性至关重要。这可以通过发展大型多中心前瞻性研究来实现。未来的研究还应集中于使用TMS-EEG来监测临床人群中药物治疗和心理治疗等治疗的效果。通过TMS-EEG发展个体化治疗也是一个非常有趣的途径。迄今为止，临床研究表明TMS-EEG可应用于神经病学和精神病学领域的大量临床人群。然而，大部分的工作都集中在SCZ，抑郁症和意识障碍，以及癫痫。当使用TMS-EEG来研究大脑回路的功能和完整性时，如慢性疼痛、发育障碍、痴呆等，可以有助于更好地理解其他临床疾病的病理生理学。最后，为了充分挖掘这项技术的临床潜力，需要进行大量的工作来更好地描述TMS-EEG的各种结果指标。还需要动物研究来进一步了解TMS-EEG的潜在神经过程。此外，TMS-EEG方法和数据处理的标准化是促进其在科学界应用的必要步骤。这反过来会促进多中心研究。开源分析软件的广泛使用和细化，比如最近开发了TESA软件和TMSEEG工具箱，将有助于提高结果的可靠性和普遍性，因此有助于TMS-EEG领域的进步及其向临床实践的转化。本文全面介绍了TMS-EEG信号原理及方法，信号伪迹来源及处理方法，相关的测量指标及其反应的皮层神经生理特性。在此基础上介绍了健康志愿者中的TMS-EEG研究，其中包括了皮质抑制性和兴奋性、连通性、TMS-EEG的药理学、以及在神经调控性脑刺激后测量皮质回路可塑性的研究。另外，全面介绍了当前TMS-EEG在精神病和神经病患者中的临床应用。最后，总结了临床TMS-EEG研究面临的挑战，并给出了具体建议。这篇综述增进了我们对TMS-EEG的了解，可以指导我们设计TMS-EEG相关实验。
