衰老细胞是一种不再增殖但仍具有代谢活性的细胞，这些细胞会促进组织功能障碍，许多与衰老相关的疾病都与衰老细胞的积累有关。因此，去除衰老细胞可能是改善与年龄相关疾病的关键。过去已有许多研究通过基因工程去除了老年小鼠的衰老细胞，虽可以延缓老年病的发生，延长健康寿命，但目前清除衰老细胞的疗法中仍没有可用的候选药物。在一项新研究中，日本东京大学医学科学研究所（IMSUT）的研究人员发现谷氨酸代谢酶1（GLS1）抑制剂可以选择性清除体内的衰老细胞，同时改善与年龄相关的组织功能障碍。而且利用GLS1抑制剂可以缓解老年小鼠的肥胖型糖尿病、动脉硬化和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的症状。这项研究于1月15日发表在Science上。
来源：Science
GLS1是研究人员在与衰老细胞生存相关的关键基因筛选过程中确定的最相关的候选基因，GLS1编码的肾型谷氨酰胺酶（KGA）在肺、脑等多种器官中表达。同位素示踪显示GLS1抑制剂BPTES抑制了谷氨酰胺的激活，而且GLS1对于多种衰老细胞的存活十分重要。
BPTES处理后多种衰老细胞的数量变化（来源：Science）
在研究GLS1抑制剂对衰老细胞死亡率的影响时，研究人员发现溶酶体膜是清除衰老细胞的关键。由于衰老细胞的溶酶体膜受损，导致溶酶体内H+泄露到细胞质中，胞内pH值发生下降，诱导KGA表达，增强了谷氨酰胺的分解，而且在分解过程中产生的氨可以中和较低的pH，从而提高了衰老细胞的存活率。
谷氨酰胺在衰老中的作用（来源：Science）
在体内实验中，老年小鼠在注射GLS1抑制剂后，各组织和器官中的衰老细胞被清除，衰老现象得到明显改善。包括与年龄相关的肾小球硬化、肾功能障碍、肺纤维化、脂肪组织萎缩等多器官功能障碍均得到了改善。
BPTES可通过清除衰老细胞改善与年龄和衰老相关的器官功能障碍（来源：Science）
而且在肥胖小鼠中注射BPTES 1个月可改善高脂饮食（HFD）引起的脂肪细胞肥大，小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性也发生了改善。此外，BPTES治疗还改善了NASH小鼠的肝功能，血清中羟脯氨酸和天冬氨酸转氨酶的浓度在治疗后发生降低。
BPTES缓解小鼠的肥胖型糖尿病、动脉粥样硬化和NASH的症状（来源：Science）
研究人员认为，通过消除衰老细胞和抑制谷氨酰胺分解来防止细胞衰老，可改善组织微炎症状态，预防与年龄相关的疾病，甚至延长寿命并恢复衰老个体的活力。
目前，临床开发中的GLS1抑制剂的适应证均为癌症，论文通讯作者Makoto Nakanishi教授希望未来能够开发出通过GLS1抑制剂治疗去除衰老细胞的创新抗衰老疗法和老年病治疗方法。
1# Johmura Y, Yamanaka T, Omori S, et al. Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders. Science (2021)2# Szeliga M. Glutamine in neoplastic cells: focus on the expression and roles of glutaminases. Neurochemistry International (2009)3# GLS1 inhibitor that selectively removes senescent cells ameliorated age-associated tissue dysfunction and diseases such as arteriosclerosis（来源：IMSUT官网）4# Targeting metabolism to influence aging（来源：Science）
