连希艳教授：世界高血压日，治疗继发性甲旁亢与高血压一箭双雕？
5月17日是第16个世界高血压日。高血压是心脑血管疾病的危险因素，也是脑卒中和冠心病发病的重要危险因素。
在透析患者中，高血压也是高发的心血管危险因素。不同患者中高血压的发生机制可能不同，在采取体外肾脏替代治疗的患者中，液体超负荷、透析液钙浓度和肾素-血管紧张素系统亢进都是导致高血压的最常见原因。
同时，继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)也是透析患者的重要并发症，血透患者中的发生率高达80%以上，同样会造成心血管、骨骼等多系统损伤。
多项研究已报道，SHPT与高血压之间可能存在一定的相关性。患者接受甲状旁腺切除术（PTX)或西那卡塞等拟钙剂治疗后，血浆iPTH(全段甲状旁腺激素)水平显著下降，高血压随之得到显著改善。
1.SHPT与高血压之间存在哪些病因联系？
2.为何透析患者SHPT的改善会引起血压的降低？
3.哪些SHPT的治疗方案会带来高血压改善的获益？
SHPT病理机制
CKD患者肾功能降低，导致活性维生素D的产生减少；同时，肾脏排磷减少，导致磷潴留。低钙和高磷持续刺激甲状旁腺分泌iPTH，导致甲状旁腺增生。当进入不可逆增生阶段后，钙敏感受体(CaSR)和维生素D受体(VDR)的表达量显著降低(Figure.1)。
患有SHPT的患者更易发生心血管疾病和骨折等事件，生存质量下降，医疗花费和死亡率也显著增加。
继发性甲旁亢如何引起血压的升高？
目前，相关机制得到了一定的研究，其中包括钙离子分布的改变，及PTH直接诱导的升血压效应等。
1996年，Goldsmith等发表了一项关于21例患有SHPT的高血压血透患者行PTX的研究结果。研究发现，手术后，21例患者的血压、平均血钙、平均心率均显著降低，但血压的降低发生在PTX术后几个月，而非术后实时发生。因此，Goldsmith等人假设这种降血压的效应与钙的长期重新分配相关。
其他多项研究认为，手术后iPTH下降，血管壁的钙离子浓度降低，可能进而带来血管僵硬度的改善。
最近几项研究也报道了PTH对血管僵硬度的直接影响。PTH可刺激血管平滑肌细胞上的PTH2受体，从而促进胶原蛋白的产生，进而带来血管僵硬度的增加。
另外，PTH还可能促进动脉粥样硬化，相关机制涉及到晚期糖基化终产物(RAGE)、单核巨噬细胞细胞因子及IL-6的表达增加(图2)。
此外，还有其他报道表明，PTH也可以影响心肌细胞的收缩和变时作用。高iPTH水平可诱发心室肥厚，并伴有心肌收缩力降低和心率增加。
在SHPT患者中，高磷血症会上调FGF23的表达，除了导致血管壁钙沉积的效应外，FGF23也会上调远曲小管中Na+Cl -转运蛋白的表达，进而导致高血压的发生。
图2.SHPT引起血压升高的机制
哪些SHPT治疗方案带来高血压改善的获益
一些报道发现，透析患者PTX术后，血钙水平回复正常后，患者动脉僵硬程度和生存率也得到了改善。最近Giorgina Piccoli的小组发表的一份纳入8项研究共94名血液透析患者的Meta分析显示，PTX可降低收缩压和舒张压，其中对收缩压的改善更为明显。
在SHPT的治疗中，除了传统的磷结合剂、活性维生素D及其类似物外，西那卡塞等拟钙剂的出现也创新性地改进了SHPT的治疗方法。
西那卡塞是第一个上市的拟钙剂。EVOLVE研究将3883名患有SHPT的血透患者随机分为西那卡塞组及安慰剂组，21个月后，口服西那卡塞组的患者观察到显著的iPTH水平降低，同时钙化防御及心血管事件、死亡的发生率也显著降低。
同时，西那卡塞组的患者均观察到了收缩压及舒张压的显著降低，而安慰剂组未观察到该变化。研究人员推测，西那卡塞引起的血钙水平降低，可能引发了血压的下降。
除西那卡塞外，Etelcalcetide是FDA于2017年批准的经静脉注射途径给药的拟钙剂。在两项随机、双盲、安慰剂对照的三期研究中，Etelcalcetide达到主要终点、次要终点的患者比例与安慰剂相比更高。不良反应也主要包括低钙血症、肌肉痉挛、腹泻、恶心、呕吐、头痛和感觉异常/感觉减退。但研究中并未评估对血压的影响。
在首个Etelcalcetide与西那卡塞对比的临床研究中，Etelcalcetide组的低钙血症发生率更高，不良反应中低血压的发生率也高于西那卡塞，但并未对其降血压的作用进行进一步分析。
结论
对于透析患者，继发性甲旁亢及高血压都是高发的心血管疾病危险因素，而当继发性甲旁亢并发高血压，二者沆瀣一气，更会使患者的健康雪上加霜。
幸运的是，多项研究证实，透析患者的继发性甲旁亢进与高血压之间存在一定的相关性，相关机制可能涉及钙离子分布的改变，及PTH直接诱导的升血压效应等。
患者在接受甲状旁腺切术、或西那卡塞等拟钙剂治疗后，iPTH水平下降，并进而带来高血压的改善。这种一箭双雕的方式，是否可大规模得到临床应用和推广，未来仍需更大规模的临床研究证实，为患者提供了新的治疗希望。
述评专家简介
连希艳教授
1.昆明医科大学第二附属医院肾脏内科主任医师，硕士生导师。
2.中国医师协会肾脏内科医师分会委员、云南省医院协会肾脏病医学管理专业委员会主任委员、云南省医师协会肾脏内科医师分会副主任委员、云南省医师协会血液净化分会副主任委员、云南省医院协会血液净化专业委员会副主任委员、云南省女医师协会肾脏病分会副主任委员,云南省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会委员。
3.承担各级科研基金项目10余项，在国内核心期刊上以第一作者发表论文50余篇；以第一完成人获云南省政府科技进步三等奖2项。获”云南省有突出贡献优秀专业技术人才”称号。
专家述评内容
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）在肾脏替代治疗患者中的发生率达80%以上。SHPT可导致患者心血管、骨骼及全身多个系统损伤。一系列的临床研究发现：肾脏替代治疗合并SHPT的患者在接受甲状旁腺切除术或拟钙剂西那卡塞治疗后，血浆iPTH显著下降，而血压也随之得到显著改善。我们知道肾脏替代治疗中的高血压与液体负荷、透析液钙浓度和肾素-血管紧张素功能亢进有关，而SHPT与高血压之间究竟存在哪些病因联系，为什么透析患者SHPT改善会引起血压的下降，SHPT的哪些治疗方案会带来高血压的改善获益呢？这些问题可在《一箭双雕——治疗SHPT可改善血压？》一文中找到答案。文章从SHPT的发病机制、SHPT引起血压升高的原因以及能使高血压改善获益的SHPT治疗方案等方面进行了阐述。通过改善SHPT从而更好的控制肾脏替代治疗患者血压，从而减少冠心病，脑卒中等心脑血管疾病的发生率，降低死亡率，提高患者生活质量，无疑具有重要意义。
参考文献
Mariadelina Simeoni, Alessandra F, et al. Secondary Hyperparathyroidism and Hypertension: An Intriguing Couple[J].Journal of clinical medicine. 2020(9), 629; doi:10.3390/jcm9030629