肺癌脑转移，搭乘“免疫治疗”直通车？可！
肺癌脑转移，我该怎么办？
脑转移是很多肺癌患者的噩梦，一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。
约20%的小细胞肺癌初诊时就发现脑转移。30%左右 的NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移，特别是EGFR、ALK阳性的肺癌患者在治疗过程中更易发生脑转移。
肺癌脑转移患者预后差，如果不做任何治疗，平均生存期仅1-2个月。近几年，免疫治疗在肺癌领域纵横驰骋，对于肺癌脑转移的患者是否可以获益于免疫治疗呢？
为什么肺癌患者容易发生脑转移？
1、穿过一级屏障：
大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走，以静脉回流到心脏、再到肺脏，而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤，因此肺脏发生转移瘤的几率很高，其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移，然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言，肺血管与椎静脉间存在吻合支，脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。
2、穿过二级屏障：
肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支，致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用，直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。
而颅内血运极为丰富，又为癌细胞逃窜提供了客观条件！
发生脑转移该怎么治疗？
根据是否有症状，脑转移又分为有症状的脑转移和无症状的脑转移。
有症状的肺癌脑转移：要快速降低颅内高压，推荐先局部治疗后全身治疗。
无症状的肺癌脑转移：推荐全身治疗。
因为血脑屏障的原因，针对脑转移的治疗通常不使用化疗，而是集中在放疗或手术。但是现在，随着靶向或者免疫治疗新药的推进。对于驱动基因阳性的NSCLC研发出针对靶点的靶向药物TKI。且很多TKI药物的入脑效果又不错，改善了这类NSCLC脑转移的治疗。
对于驱动基因阴性的肺癌患者而言，PD-1抑制剂单药或者联合化疗已经成为进展期NSCLC一线标准治疗，但是大部分所开展的免疫治疗临床试验排除了未经治疗的脑转移病人。但是这部分患者究竟能否搭上免疫治疗的便车呢？
K药治疗PDL1阳性脑转移患者
颅内ORR达29.7%且缓解时间持久！
去年4月3日，在《柳叶刀》发表了PD1单抗K药治疗有脑转移的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的II期前瞻性研究结果，这也是首个免疫治疗脑转移的针对性研究。该研究共纳入42例患者：队列1为PDL1阳性患者，有37例；队列2为PDL1表达未知的经治患者，有5例。8例患者（20%）伴有敏感基因突变如EGFR、ALK或HER2突变。64%患者既往接受过系统性治疗。50%患者未针对颅内病灶进行过治疗（如放疗）。
中位随访时间为8·3个月，结果显示，队列1中11例PD-L1阳性患者发生反应，颅内ORR（客观缓解率）为29.7%，其中4例达到颅内完全缓解（CR），7例部分缓解（PR），4例达到颅内疾病稳定（SD）。
在队列1的37例患者中，总体（颅内和颅外都缓解）ORR为18.9%，颅外ORR为29.7%，颅外中位DOR为6.9个月。有6例患者出现颅内及颅外不一致的反应，只有颅内或颅外缓解的患者各3例。所有反应不一致的患者都存活了6个月以上，2例（2/3）颅内进展但颅外缓解的患者存活了2年以上。
中位PFS为1.9个月，颅内PFS为2.3个月，33%患者的颅内无进展时间超过1年。中位OS（总生存期）为9·9个月，估计1年总生存率 40%，2年生存率为34%。对于脑转移NSCLC患者，既往的数据显示2年生存率只有14.3%，而K药治疗的2年生存率明显提高到34%，这样的结果非常令人鼓舞！说明K药治疗脑转具备一定的潜力。
除了K药，其他PD-1单抗也在肺癌脑转移方面做过临床研究。
O药治疗409例肺癌患者
就算是脑转，疗效也不降档
1. 研究设计：分析真实世界中肺癌脑转移患者
这项研究发布在Lung Cancer杂志，分析了在意大利用PD1单抗O药（纳武利尤单抗）后线治疗NSCLC脑转移患者的真实世界疗效。该试验共纳入了1588例NSCLC患者，共409例患者在基线就有脑转移，占了超过四分之一（26%）。这409例患者中，有29%用过激素治疗，18%用激素同步放疗，59%做过脑部放疗。值得注意的是，这些患者都是在多次治疗失败后用O药，其中既往接受过治疗线数≥3次的患者就占了46%。
2.脑转患者后线有效率17%，与总人群相似，O药疗效经得起大样本推敲
结果显示，脑转移患者的ORR为17%，DCR为39%，其中有4例出现完全缓解（CR）。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近（总人群ORR为18%，DCR为44%）。
3.脑转患者用O药保底治疗，生存时间维持在8.6个月
脑转患者的中位PFS为3个月，与总人群相同。脑转患者的中位OS及1年OS率为8.6个月和20%，而总人群的中位OS为11.3个月、1年OS率为43%。有脑转患者的生存期相对短一些，但是后线OS还能达到8.6个月已经算是不错了。
其实在checkmate017、057及063研究中，O药治疗NSCLC脑转患者的中位OS也是优于多西他赛组（8.4m vs 6.2m），结果与本研究是相似的。
4.案例展示：不依赖放疗也能稳住脑病灶，O药单枪匹马入脑擒王
文献也展示了一例脑转患者，额叶及小脑有转移灶，未做过放疗，在使用O药3年后，额叶病灶坏死，小脑病灶消失。在未使用任何针对性脑放疗下，O药神奇的让颅内病灶消失。
图A及C为患者用O药治疗前的颅内病灶
图B及D为用O药3年后病灶消失、坏死
阿特珠单抗治疗脑转：有延长生存时间的趋势，可预防新发脑转移灶
OAK研究纳入了经治晚期NSCLC患者，接受PDL1单抗T药（阿特珠单抗）或多西他赛治疗。两组约有14%的患者在入组时判断为无症状脑转。在脑转患者中，两组分别有90.2%（阿特珠）及82.3%（多西他赛）的患者接受过脑部放疗。
结果显示，有脑转史的患者，T药组的中位OS优于化疗组，为16m vs 11.9m，但无统计学差异（P=0.16）；无脑转史的患者中T药组的中位OS明显优于化疗组（13.2m vs 9.3m，P=0.0007）。
另外，有脑转史的患者中，T药组的患者出现新发脑转移灶中位时间比化疗组更长，为未达到vs 9.5个月。无脑转史患者中，两组出现新发脑转移灶中位时间都未达到。
试验说明，相比化疗，阿特珠单抗有延长脑转移患者生存时间的趋势，并且延长了脑转移进展的发生（特别是对于有脑转移史患者的疗效更明显）。
PACIFIC研究：
I药将脑转移发生率降低一倍
PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验，患者在同步放化疗后序贯Durvalumab（I药，英飞凡）或安慰剂。I药除了在ORR、PFS及OS都优于安慰剂外，有新数据显示，两组出现新病灶的发生率为I药 22.5% vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率，I药组比安慰剂低（6.3% vs 11. 8%），I药明显降低了高风险转移灶的发生。
但对于活动性脑转移患者，适合不适合PD-1呢？之前我们平台报道过，对于活动性脑转移患者使用免疫治疗，疗效不好的文章，详情请见下：
综上，目前在肺癌活跃的四大PD1/PDL1对于脑转移的治疗或预防都展现了一定了疗效。不少针对脑转的试验也在开展，相信真金不怕火炼，未来PD1/PDL1治疗脑转的有利数据会不断更新，必能在预后差的脑转开花结果。
参考文献
1. Sarah B Goldberg et al. Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases: long-term results and biomarker analysis from a non-randomised, open-label, phase 2 trial.2020
2. Lucio Crinò et al. Nivolumab and brain metastases in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer.2019
3. Shirish M. Gadgeel et al. Atezolizumab in patients with advanced non-small cell lung cancer and history of asymptomatic, treated brain metastases: Exploratory analyses of the phase III OAK study.2019
4. Vyshak Alva Venur et al. Targeting Molecular Pathways in Intracranial Metastatic Diseasase.2019
5. Elizabeth Dudnik et al. Intracranial response to nivolumab in NSCLC patients with untreated or progressing CNS metastases.2016
6. Sarah B Goldberg et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial.2016
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