关于套细胞淋巴瘤新疗法：KTE-X19药效前瞻

2019年ASH（美国血液学会年会）发布了关于套细胞淋巴瘤新疗法CAR-T细胞的新药物——KTE-X19。实验结论主要基于一项复发或难治性II期 ZUMA-2实验。

关于CAR-T细胞疗法

CAR-T英文全称是ChimericAntigen Receptor T-Cell ，中文叫嵌合抗原受体T细胞。

CAR-T细胞免疫疗法是医学界新出现的治疗肿瘤和癌症的一种方法。它先从病人身上提取出免疫T细胞，然后利用基因工程技术，在体外写入能让T细胞识别特定肿瘤细胞并杀死肿瘤细胞的基因片段，这种CAR-T细胞在实验室中大量培养，之后再把扩增后的这种"加强型" 免疫T细胞回输到病人体内进行治疗。

CAR-T治疗简单来说分为下列步骤：

  1、采用血浆分离置换法提取收集患者体内白细胞，该步骤提取血液细胞，并分离出一种或多种血液成分。在实验室中，从白细胞中分离出T细胞。

  2.、利用基因工程技术给 T 细胞加入一个能识别肿瘤的细胞，并且同时激活 T 细胞杀死肿瘤细胞的嵌合体，普通 T 细胞变身为CAR-T 细胞，它带着 GPS 导航，随时准备找到癌细胞，并且发动自杀性袭击，与之同归于尽。

  3、体外培养，大量扩增 CAR-T 细胞，一般一个患者需要几十亿，乃至上百亿个 CAR-T 细胞，往往患者体形越大，需要的细胞越多。

  4、把扩增好的 CAR-T 细胞输回患者体内。

  5、 严密监护患者，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。

实验结论如下

1靶向CD19的CAR T细胞产品KTE-X19被证明对晚期套细胞淋巴瘤患者有效。

2 关于KTE-X19药物实验的患者客观缓解率为93%，其中67%的患者完全缓解。这是目前有关BTK抑制剂药物获得最高缓解率的药物。

3 耐受性与之前关于非霍奇金淋巴瘤的抗CD19的CAR-T细胞疗法研究报告结果一致。

Michael L. Wang, MD

Michael L. Wang, MD来自休斯敦的德克萨斯医学院安德森癌症中心，他也是这次实验的主要研究人员，根据实验60名来自ZUMA-2的患者的主要疗效分析，王博士做出以下结论：

在有关于BTK抑制剂的药物疗效研究中，患者的缓解率由25％至42％不等，将近一半的ZUMA-2患者已经接受了至少24个月的随访，并且40％的患者已经从部分缓解或稳定疾病转变为完全缓解。

KTE-X19是一种研究性、自体、抗CD19-CAR T细胞疗法。KTE-X19是一款靶向CD19的自体CAR-T疗法。它使用了包含T细胞筛选和淋巴细胞富集的XLP制造工艺。对于某些有循环淋巴母细胞迹象的B细胞恶性肿瘤来说，淋巴细胞富集是CAR-T疗法制造的必要步骤。

风筝制药

根据ZUMA-2试验的结果，Kite Pharma（风筝制药Kite Pharma(NASDAQ:KITE)成立于2009年，总部位于美国加州Santa Monica，全职雇员72人，是一家临床阶段生物制药公司，致力于新的癌症免疫治疗产品以及抗癌药的研究、开发，与JUNO, BLCM以及新上市的ADRO在业务上相近。） 和Gilead Sciences（吉利德科学公司，1987年6月22日注册成立，是一家以研究为基础，从事药品的开发和销售的生物制药公司。吉利德公司的主要重点领域包括人类免疫缺陷病毒（HIV）/艾滋病，肝脏疾病，如乙型肝炎和丙型肝炎和心血管/代谢和呼吸条件。 2017年《财富》美国500强排名中，吉利德科学公司排在第92位）于2019年12月11日向美国食品和药物管理局（FDA）提交了针对复发或难治性套细胞淋巴瘤KTE-X19的生物制剂许可申请。基于实验结果较好，美国食品药品监督管理局已经批准K药突破性治疗药物的称号，与此同时，欧洲药物管理局也授予K药“优先药物”的称号。

吉利德科学公司

实验设计与实验结果

ZUMA-2是一项II期多中心开放标签研究，目前进行到临床Ⅱ期，主要终点为总有效率（ORR）。次要终点包括反应持续时间，最佳客观反应和无进展生存。治疗方案：患者必须事先接受含蒽环类或苯达莫司汀的化疗，抗CD20单克隆抗体治疗，以及依鲁替尼或阿拉鲁替尼治疗。在试验中，患者每天将接受固定剂量的氟达拉滨和环磷酰胺调理化疗，然后静脉内使用单次输注的Yescarta细胞。

37％的患者接受了桥接治疗； 该疗法可包括依鲁替尼，阿卡鲁替尼或地塞米松，但不包括化学疗法。 研究人员指出，这些患者往往有较大的肿瘤负荷。

总体而言，有效地为96％的患者生产了KTE-X19，并给予了92％的患者。 从白细胞分离术到KTE-X19交付的中位时间为16天。 单次输注以2×106细胞/ kg的剂量施用KTE-X19。

在完全缓解者中，中位随访12.3个月后，仍有78％的患者缓解。 最初的28位患者的中位随访时间为27个月，其中43％仍处于缓解状态。 该研究未达到中位无进展生存期。 估计的12个月无进展生存率为61％。实验显示治疗曲线末期略有上升，在12月的平均随访期中，存活患者为83%。

王博士补充道：“我治疗套细胞淋巴瘤已有20年了，每次看到治疗曲线达到平稳状态，我都会感到非常兴奋。虽然末期稍有波动，我们仍对K药持谨慎乐观态度。”

副作用与耐受性

患者会出现不同级别副作用（包括与细胞因子释放综合征相关的某些疾病），最常出现的治疗副作用是发热（94％），中性粒细胞减少症（87％），血小板减少症（74％），贫血（68％）和低血压（51％）。 4级不良事件包括中性粒细胞减少症（69％），血小板减少症（35％），低氧症（9％）和低血压（3％）。

王博士总结说，KTE-X19在治疗过程中反应快，毒性可控，我们仍对K药研发充满希望。

参考

Wang ML, Munoz J, Goy A, et al: KTE-X19, an anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy， in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma: Results of the phase 2 ZUMA-2 study. 2019 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstract 754. Presented December 9, 2019.

https://www.ascopost.com/issues/february-10-2020/car-t-cell-therapy-comes-to-mantle-cell-lymphoma/

https://med.sina.com/article_detail_103_2_47552.html