Nature Portfolio:面对病毒变异，是时候让杀伤性T细胞上场了

在与病毒变异的赛跑中，研究人员正在抗体之外寻找提供持久保护力的方法。

人们担心新冠病毒变异会使一部分抗体防御失效，这重新燃起了研究人员对其他攻击病毒的免疫应答的兴趣。面对抗体“战斗力”的可能下降，研究人员尤其看好能攻击并摧毁受病毒感染细胞的T细胞，希望这种免疫细胞能提供一些针对COVID-19的免疫力。

研究人员正在拆解现有数据，寻找T细胞能维持持久免疫力的线索。

“我们知道抗体的作用可能会下降，但T细胞说不定是救星。”纽约投行SVB Leerink的生物技术分析师Daina Graybosch说。“这在生物学上是说得通的，虽然我们现在还没数据，但我们是这么希望的。”

一个T细胞正在攻击新冠病毒颗粒（示意图）。来源：Juan Gaertner/SPL

新冠疫苗开发的主要焦点是抗体，这么做的理由也很充分，加州La Jolla免疫学研究所的免疫学家Alessandro Sette说。抗体——尤其是能与关键病毒蛋白结合并阻断感染的抗体——可能是实现“消除性免疫”（sterilizing immunity）的钥匙，消除性免疫不仅能降低疾病的严重程度，还能预防感染。

这种程度的保护被看作是金标准，但一般需要产生大量抗体，Sette说。“能达到这种保护力度当然很好，但有时候并达不到。”他说。

杀伤性细胞

除了抗体外，免疫系统还会大量产生攻击病毒的T细胞。有一类T细胞叫杀伤性T细胞（或叫CD8⁺T细胞），这类细胞能识别并杀灭被病毒感染的细胞。还有一类T细胞叫辅助性T细胞（或叫CD4⁺T细胞），这类细胞对一系列免疫功能都很重要，比如它们能刺激抗体和杀伤性T细胞的产生。

T细胞无法预防感染，因为它们只会在病毒侵入体内后才作出反应，但它们清除已发生感染的作用不容小觑。以COVID-19为例，杀伤性T细胞可能决定了你是轻微感染，还是需要住院治疗的重症感染，斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的免疫学家Annika Karlsson说。“如果这些T细胞能在被病毒感染的细胞扩散到上呼吸道前杀灭它们，就会影响病情的轻重。”她说。限制感染者体内循环的病毒量能减少病毒传播，这意味着感染者排放到社区里的病毒颗粒也会更少。

T细胞或许也能更好地抵抗新出现的变异病毒。Sette和同事的研究表明，新冠病毒感染者产生的T细胞一般能靶向至少15-20个不同的新冠病毒蛋白片段[1]，但作为靶标的蛋白片段因人而异，也就是说，一个人群产生的围捕病毒的T细胞是多种多样的。“这使得新冠病毒的突变很难逃脱细胞识别，”Sette说，“抗体就不是这样。”

所以，当实验室测试显示南非发现的501Y.V2变异株（也称为B.1.351）能部分抵抗之前变异株诱导出的抗体时，研究人员想知道T细胞对变异株的抗性是否更强。

早期结果显示，确实有这种可能。在2月9日发表的一篇预印本论文中，研究人员发现，新冠疫苗接种或既往感染唤起的大部分T细胞反应并不靶向最新两种变异株的突变位点，包括501Y.V2[2]。Sette团队的初步证据证明，绝大多数T细胞反应不太会受到病毒突变的影响。

如果T细胞仍对501Y.V2变异株有效，它们或许能够预防重症，费城宾夕法尼亚大学免疫学家John Wherry说。但从目前已有的数据不能作此判断，他提醒道。“我们目前从数据中推断出的许多科学和机制信息，其实是数据不能体现的，”他说，“我们现在是把各种信息拼凑在一起，建一座桥架起这巨大的认知鸿沟。”

更新换代

为了寻找疫苗对501Y.V2变异株有效性是否下降的线索，研究人员已经分析了多款新冠疫苗的临床试验数据。截至目前，至少有三款疫苗——美国Novavax的蛋白疫苗、美国强生的单剂疫苗、英国阿斯利康和牛津大学的疫苗——对501Y.V2为主要毒株的南非的COVID-19轻症比对501Y.V2为次要毒株的其他国家的COVID-19轻症的预防有效性更低。

对阿斯利康疫苗的研究结果尤其值得注意：在2000份南非样本中，该疫苗预防COVID-19轻症的有效性只有22%。但是，由于试验规模太小，受试者年龄太轻，研究人员无法得出任何关于重症的结论，La Jolla免疫学研究所的免疫学家Shane Crotty说。

一些新冠疫苗开发厂商已经在设计能更有效刺激T细胞的二代疫苗了。抗体只能识别细胞外的蛋白，许多新冠疫苗都靶向分布在新冠病毒表面的刺突蛋白。但Karlsson说，这个刺突蛋白“很多变”，暗示了它容易突变的可能性，以及新变异株逃避抗体识别的风险。

相比之下，T细胞能靶向受感染细胞内的病毒蛋白，这些蛋白有的非常稳定，她说。对此，研究人员或能针对突变频率低于刺突蛋白的蛋白来设计疫苗，并将多个蛋白的靶点整合到一个疫苗中。

加州Gritstone肿瘤学生物技术公司正在设计一款实验性疫苗，将诱导T细胞反应的多种新冠病毒蛋白碎片的遗传密码，以及全长刺突蛋白的遗传密码整合到这种疫苗中，确保抗体反应的可靠性。临床试验将在今年一季度展开。

不过，Gritstone的总裁Andrew Allen却希望现有的疫苗能对新变异株有效，这样就不需要他公司的疫苗了。“我们开发这种疫苗完全是给最坏的可能做准备，”他说，“我们有点希望我们的努力到头来是白费功夫，但有备无患总是没错的。”

参考文献：

1. Tarke, A. et al. Cell Rep. Med. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100204 (2021).

2. Skelly, D. T. et al. Preprint at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-226857/v1 (2021).

原文以How 'killer’ T cells could boost COVID immunity in face of new variants为标题发表在2021年2月12日的《自然》的新闻版块上