关于弥漫性轴索损伤诊断的3个问题
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研究背景
●1982年，Adams等人提出了弥漫性轴索损伤(diffuse axonal injury, DAI)一词，后来将其定义为在脑白质中存在机械力引起的显微镜下的轴索损伤。一般来说，诱发DAI的机械力与大脑的突然加速、减速或旋转有关，这是头部创伤时头部不受限制的运动造成的，其特征是轴突拉伸、断裂、最终神经纤维分离。DAI的组织学特征是轴突广泛损伤，主要发生在胼胝体、脑干和小脑等灰白质交界处。40%-50%因创伤性脑损伤(TBI)入院的患者被诊断为DAI，与脑外伤后意识丧失(LOC)和不良预后密切相关。DAI是一个具有病理含义的诊断术语；因此，需要通过脑活检病理检查来确认DAI的存在。然而，对活着的患者进行脑活检以诊断DAI是不可能的，因为DAI不是一种必然需要手术的疾病，例如脑瘤。因此，目前临床上对存活患者DAI的诊断主要根据LOC持续时间、临床表现及常规MRI结果。简单地说，当患者在头部创伤后6小时出现LOC，表现出相关临床表现，并在常规的脑MRI上出现DAI病变时，即可诊断为DAI。然而，由于缺乏科学证据支持使用6小时LOC标准来区分脑震荡和DAI，以及传统的脑MRI对DAI病变的检测灵敏度较低，导致DAI诊断的准确性受到限制。此外，许多LOC时间小于6小时的脑震荡病例中都发现了轴突损伤，对于弥漫性损伤一词在DAI中的适用性存在不同意见。
● 在这项研究中,回顾了三个DAI诊断问题:(1)缺乏科学证据支持长LOC诊断标准区别脑震荡和DAI, (2)传统大脑核磁共振检测DAI病变的低灵敏度,和(3)DAI的定义的不确切。
表1. 创伤性脑损伤的分类
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问题1. 6小时LOC诊断标准缺乏科学依据
●当头部创伤后伤情持续时间小于6小时的被定义为脑震荡，但当伤情持续6小时或以上时，被定义为DAI(表1)。考虑到在脑震荡受试者中已检测到轴突损伤，几乎没有证据支持6小时LOC标准区分脑震荡和DAI的有效性。Gennarelli的文章(1993)经常被引用为6小时标准的来源，但该标准的起源并没有引用参考文献。此前，Gennarelli等人(1982)在猴子中研究了LOC和DAI之间的关系，基本无不同的结果。在这项研究中,他们从没有直接影响的三个方向通过加速诱导创伤 (即矢状,侧或斜方向挥鞭样)，病理检查发现DAI病变在可见于近一半LOC小于6小时(7/15:46.7%)的猴子。关于脑震荡或轻度创伤性脑损伤患者DAI损伤的证据，自20世纪60年代以来的几项研究通过尸检发现，在未显示有脑损伤放射学证据的脑震荡患者中存在DAI损伤。1994年发表在《柳叶刀》杂志上的著名的Blumbergs等人的研究报告称，通过对5名死于其他原因的脑震荡患者的大脑解剖，发现了DAI损伤。此外，12.5- 30%的轻度TBI患者在常规脑MRI扫描中发现DAI病变，Mittl等人(1994)和Topal等人(2008)也报道在轻度TBI患者中分别有30%和12.5%的患者在常规MRI中发现DAI病变。此外，由于严重脑损伤的患者在TBI急性期通常需要镇静或气管插管，因此在临床领域很难准确估计LOC的持续时间。
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问题2. 常规脑MRI对DAI病变的检测灵敏度低
●由于常规MRI的低分辨率限制，在约50%的DAI病例中只能发现轴突损伤病变。在DAI病变范围内，80%为镜下或非出血性病变，约50%的非出血性病变随着时间的推移逐渐正常化。因此，传统MRI在DAI患者中检测到的DAI病变数量仅仅是冰山一角。因此，传统的脑MRI的灵敏度不足是诊断DAI的一个重要问题，而这种不足似乎主要归因于传统的脑MRI的低分辨率特性。据估计，人类大脑中至少有100亿个脑细胞，而常规的大脑MRI扫描包含大约30万体素(一个体素代表三维平面中的一个点)。基于这两个值，大脑MRI扫描中的每个体素将指定约30000个神经元的状态。基于如此低的分辨率，传统的脑MRI很难准确反映相对较少的脑细胞的损伤状态。此外，已有研究表明，常规MRI也无法检测出除DAI以外的几种脑疾病的脑损害。
● DAI病变形态以点状、圆形或卵圆形为主，大小为1mm ~ 15mm。虽然通过常规的脑部MRI检测到DAI病变可以诊断为DAI，但由于DAI病变通常较小，通常没有足够的信息来确定神经损伤的程度或预后。相比之下，弥散张量成像(DTI)，一种新的成像技术，有一个重要的优势，因为它能够识别传统大脑MRI通常无法检测到的微结构白质异常。DTI能够对水扩散特性进行成像，通过DTI参数(包括分数各向异性、平均扩散系数和束体积)来估计水扩散特性，从而改善了脑白质完整性的评估。此外，DTI对DAI病变的检测灵敏度高于常规MRI。此外，弥散张量束造影，这是DTI的导数，能够三维可视化和评估特定的神经束。与DTI相比，弥散张量神经束造影的优势在于可以通过检测神经束的参数和分析重建神经束的三维结构来确定整个神经束的特征。因此，它可以用于生成详细的神经束三维重建图像，在被检查的神经束内DAIs的位置和范围方面提供了显著的改进。应排除既往头部外伤、并发神经系统疾病、年龄或伪影引起的DTT异常。
图1 一名54岁男性，在行人汽车事故后出现7天意识丧失，在(A) T2，(B)FLAIR和(C) SWI没有显示任何损伤。然而，DTI显示穹窿(D)和扣带(E)的神经损伤(中断(绿色箭头):左穹窿小腿和右前扣带);这些损伤与受试者的认知障碍相符。
图2 28岁男性，在一次行人车祸后出现10天意识丧失，T2图像(a)显示弥漫性轴索损伤病变(红色箭头)。然而，DTI显示神经损伤(中断(绿色箭头):穹窿脚(B)和前扣带(C))与，这与T2病变无关，与受试者的认知障碍相符
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问题3. DAI中弥漫一词的不恰当性
●“DAI”有些用词不当，因为DAI病变的分布不是弥漫性的，而是多灶性的，这种病变通常累及胼胝体、脑干和小脑脚等中线白质束区域。因此，尝试使用创伤性轴索损伤或弥漫性创伤性轴索损伤等术语来纠正DAI中“弥漫性”一词的不恰当，并强调颅脑创伤中轴索损伤的病因。通常，被诊断为DAI的传统定义的患者从受伤开始就处于深度昏迷状态，导致预后不佳。随着改进的神经成像技术(如DTI)的发展，它提供了比传统MRI更多的细节，被证明具有比传统DAI更严格的轴突损伤分布模式。创伤性轴索损伤这一术语已被用于表现这些更有限的轴索损伤模式的患者，在临床实践中，创伤性轴索损伤已被用于轻度损伤病例，而不是DAI。
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讨论
●在这篇综述中，描述了与DAI相关的三个诊断问题。需要进行脑活检病理检查才能确诊DAI，但对患者进行脑活检诊断DAI是不可能的，因此，DAI的临床诊断目前是基于LOC的持续时间、相关的临床表现和常规的脑MRI结果。使用6小时LOC标准来区分脑震荡和DAI并没有得到很好的支持，在许多低于6小时LOC的脑震荡病例中已经发现轴突损伤。由于常规脑MRI对DAI病变的检测灵敏度较低，且缺乏与DAI诊断标准相关的MRI敏感性和特异性研究，目前尚未建立DAI的诊断标准。最新引入的DTI方法对DAI病变的检测比传统的脑MRI具有更高的灵敏度，然而，建立基于DTI的DAI诊断标准仍有必要进一步研究。许多研究报道轴突损伤是所有创伤性脑损伤的一致特征，并表明轴突损伤的分布和数量随创伤程度的增加而增加，。因此，应排除既往颅脑外伤所致的DTI异常。需要进一步的研究来克服DTI与伪影和可靠性相关的局限性。最后，由于DAI的分布不是弥漫性的，而是多灶性的，而且脑震荡患者中已经发现了轴索损伤病变，因此有必要采取步骤规范脑震荡和DAI轴索损伤相关术语的使用。
朱侗明
博士，复旦大学附属华山医院神经外科主治医师，博士期间师从朱剑虹教授进行神经再生及干细胞研究，目前为神经外科急救及神经重症团队成员
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