免疫+抗血管生成治疗RCC的碎碎念（2）
这部分直接主要分析患者基线的一个指标和相关药物的有效性的联系。早先推送请阅读：免疫+抗血管生成治疗RCC的碎碎念（1）。
第二个，为什么没有anti-PD-1/PD-L1 直接PK sunitinib，就是因为打不过。
老罗的IMmotion 150，一项2期，有一组就是atezolizumab，可以看出不管是ITT还是PD-L1+的群组，atezolizumab单药都无法战胜sunitinib。
老罗叹了一口气：要是能赚两次钱，谁也不会放弃。
第三点，为什么第一部分那么强调基线组的risk category。
首先回顾下RCC的靶向治疗，如下面表，很少有肾细胞癌这样的适应症，在没有一个明确的驱动基因的情况下，还有那么多的靶向药物可以选择，基本都是多靶点的TKI。
我们看其中一点，就是sunitinib，同样是一线治疗，为什么2006年对比IFN的PFS有11 mos，而在和Cabozantinib的对比中只有5.3 mos，接近腰斩，翻看NCCN的指南描述，可以找到一些答案，指南推荐对于一线治疗推荐是有区分的，低危首选sunitinib和pazopanib，中高危则首先推荐cabozantinib和nivo+ipi。
根据一系列治疗前特征，可以根据危险性将患者分低危、中危和高危，一般中、高危患者预后明显差于低危患者。“... have developed prognostic criteria to classify patients with metastatic RCC (mRCC) into risk categories on the basis of pretreatment characteristics. Poor- and intermediate-risk groups have inferior clinical outcomes in terms of overall survival (OS), progression-free survival (PFS), and response to antiangiogenic agents when compared with favorable-risk patients. ”
按照这个角度，重现审视之前获批的risk group，可以看出，sunitinib获批的一线临床招募患者主要低危、中危，很多中高危患者难以难受常规剂量，加上部分RCC中存在c-MET过表达，cabozantinib相比sunitinib多了这个靶点，因此在中高危人群中比sunitinib更有优势。
因为原本推荐的剂量和用法在很多患者中引起毒性，需要降低剂量或者使用次数来减轻毒性。
The standard dosing schedule for administration of Sunitinib is 50mg once daily for a 4-week period followed by 2 weeks off. However, in clinical practice, many patients require schedule or dose reductions to mitigate toxicity. We aimed to assess if these treatment modifications result in improved outcomes in mRCC patients. 下面表格是ASCO GU 2018公布一项Sunitinib治疗中高危群体的研究，分别是标准剂量组和改剂量组，可以看出，如果还是用治疗低危群体的剂量，效果很差，PFS 6 mos。
基线数据可以看出中高危患者占据绝大多数：
可以看出标准剂量在中高危群体中PFS和OS只有6.0 mos和13.7 mos，远远低于在低危群体中的数据（11 mos 和 26.4 mos），而修正组可以15.1 mos和38.1 mos。
所以我们可以想象，如果carbozantinib不是选择中高危群体，是很难pk赢下sunitinib。
这是目前批准的疗法所有按risk group分级的信息：
一线治疗中sunitinib低危患者的首选（另一个pazopani也是偏向低危），而cabozantinib和nivo+ipi完全是中危群体得首选；
二线治疗中：nivo单药更适合中高危患者，另一个lenvatinib+everolimus也可能更适合中高危患者，其余TKI基本盘还是低危患者。
接下来我们看目前获批的两个免疫治疗：
nivo的2线，checkmate-026研究，当时低中高危患者都有所招募，可以看出低危的患者群体在死亡风险降低方面没有中高危患者明显。
nivo+ipi的1线，checkmate-214中入组的中高危患者，采用nivo+ipi分别比sunitinib。ORR 42% vs 27%、PFS 11.6 mos vs 8 mos、OS NR vs 26 mos远胜，另外中危和高危分别降低了34%和45%的死亡风险。
但是在低危人群中就不如sunitinib：”In patients at favourable risk, both the ORR and PFS were higher with sunitinib over combination; in this cohort, ORR was 29% with nivolumab/ipilimumab versus 52% with sunitinib (p = 0.0002) and median PFS was 15.3 (95% CI 9.7, 20.3) months versus 25.1 (95% CI 20.9, NR) months, respectively, HR 2.17 (95% CI 1.46, 3.22; p < 0.0001).“
那么未来其它一线免疫治疗就是两条路：低危群体PK sunitinib，PFS 最好远超11个月；高危群体超过ipi+nivo，也是超过11个月，也就是说几个大3期的PFS最好和1期接近。
有没有这个命呢？下面是主流的免疫治疗RCC的数据，
1) 1-2年内nivo+ipi 一线治疗中高危患者的地位不会变，相比cabozantinib，不管是生存的改善，还是不良事件的减少，都是有优势。但是总要居安思危，那就在一起吧，代号CheckMate 9ER。
2）老罗的IMmotion 151中高危患者占80%，另外Sunitinib的PFFS也只有8个月左右也印证了这点。另外PD-L1表达是否阳性对PFS和OS的影响差别并不大。其实从我个人的标准来说，Atazo+Beva的组合并不惊喜，可能是因为Sunitinib抑制血管生成的能力强于Beva，
3）之前说K药两边下注，自己开了联合Axitinib，让Eisai开了和Lenvatinib的联合，从risk group看，和axitinib的联合在1b招募的患者将近50%是低危，看来拿下这个群体的决心很强。另外和levatinib的1b/2期数据中，没有披露risk 亚组的情况，但谨慎猜测应该偏向中高危，为什么呢，首先要是再偏低危就是和axitinib联合冲突了；另外大家看下面的表格，Everolimus不管在低危还是高危群体中都是只有ORR 4-5%，PFS 7-8 mos，OS 低危 ~20 mos、高危~15 mos，而联合Lenvatinib后，ORR、PFS和OS均大幅提升至45%、14.7 mos和25.5 mos（单药lenva也有提升，ORR提升至27%，但PFS和OS均只有2个月的改善，这个也充分说明RCC的治疗需要多种机制协同作用），所以谨慎的判断，该项三期应该是偏向中高危患者。
4）avelumab+axitinib应该侧重低危群体，但两个都是各自领域非主流，这次期待碰撞出别样的火花吧。
5）还有一个K药联合beva的联合，一个5-60人的1b实验，偏向中高危，但这项是研究者发起的，是不会有下文了，倒是可以给国内公司一些思路，撸个BEVA的类似药，缓解率和PFS应该和K药另外两个接近。
第四点，谁笑到最后？
本来cabozantinib刚把中高位群体的PFS拉到8个月，结果nivo+ipi一下子把PFS拉到10个月以上，后面还有其它虎视眈眈。
那么还有没有场景能在非二线RCC单独卖PD-1/PD-L1？K药有项KEYNOTE-427的研究提示了一种可能，最早也就是2016年9月开始的，定位一线治疗，分两个队列：透明肾细胞癌ccRCC和非透明细胞癌nccRCC。
肾细胞癌中最主要的就是透明肾细胞癌，不同报道在75%-85%之间。KEYNOTE-427的ccRCC队列中的结果只能说一般，整体ORR 38%，中高危群体和PD-L1 CPS≥1%的群体是优势群体，缓解率分别42%和50%，PFS 8.3 mos，但是这个数字肯定是PK不过Sunitinib的，从基线数据看可能是低危患者占比高的原因。
现在尝试Pembrolizumab单药辅助治疗RCC，KEYNOTE-564，在肾切除后对比安慰剂。
目前术后辅助以监测为主，没有太好的选择，抗血管生成药物虽然也拿来用，但推荐级别并不高，还是需要新的有效的药物。427单药的结果对564有一定的意义，比如筛选更获益的群体方面。
总结：
1)目前sunitinib成还是低危型RCC治疗的主要疗法，但将来的趋势肯定是anti-PD-1/PD-L1+anti-angiogenesis联合
2）cabozantinib和nivo+ipi先后获批一线治疗中高危型RCC，但anti-PD-1/PD-L1+anti-angiogenesis联合应该也会胜出，希望我的猜测是对的，pembrolizumab+lenvatinib是偏向中高危群体，再加上nivolumab±ipilimumab+cabozantinib的大杀器（贪婪的资本家啊），看两个谁猛了
3）PD-L1阳性患者有获益，但还是不像NSCLC那样明显，这些应该是lab level的误差，比如检测的抗体、判读、临界值认定，加上肿瘤异质性、PD-L1表达异质性及动态变化都会影响这个指标